外周T细胞淋巴瘤的治疗选择

外周T细胞淋巴瘤领域涌现了很多进展。大部分实验集中在调查新药在复发肿瘤中的作用或与其他药物联合的协同作用。同时，一些新型的药物进入到治疗的前言。2009年，pralatrexate成为第一个被批准用于治疗外周T细胞淋巴瘤的药物。去年夏天，另外两个药物被批准，分别是 romidepsin和brentuximab vedotin。Brentuximab vedotin已被用于治疗间变大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。

PROPEL试验主要是研究pralatrexate治疗109位复发或难治的外周T细胞淋巴瘤的情况。总体有效率为29％，中位有效期10.1个月。Romidepsin试验包含了131个外周T细胞淋巴瘤患者。总体有效率为25％，完全缓解15％，中位有效期为17个月。94％的完全缓解患者至试验结束仍没有进展。Pralatrexate和Romidepsin作为三线或四线的治疗选择都是有效地药物。如果这些药物用在治疗的早期阶段，可能有效率会更高。

Brentuximab vedotin在CD30阳性的复发的霍奇金淋巴瘤或间变大细胞淋巴瘤中有很高的有效率。这要药物主要是靶向CD30分子。CD30抗体附着在肿瘤细胞表面，内吞入细胞中，使得化疗药物进入细胞核。大部分间变大细胞淋巴瘤表达CD30分子。在包含58例患者的II期临床试验中，有效率为86％，完全缓解率为53％。这个结果是非常显著地。虽然间变大细胞淋巴瘤在T细胞淋巴瘤的比例较低，大约为15-20％，但是药物的有效率是很高的。

这个夏天关于苯达莫司汀治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤的前期数据也已得到。在38例患者中，有效率为47％，但是中位有效期很短，仅为157天。数据表明，苯达莫司汀对于这些患者仍然有效。

研究Pralatrexate的方法稍微有些不同。尽管CHOP方案使得患者病情持续缓解的证据仍然不确实，但是大部分的患者应用CHOP方案能够达到部分或完全缓解。目前一个国际性的试验正在调查这些缓解的患者是否可用Pralatrexate维持。患者随机的以2：1的比例接受Pralatrexate维持治疗或观察。这是试验时开放的。在I//II期的Pralatrexate治疗皮肤T细胞淋巴瘤的试验中，当患者的使用剂量为15mg/m2时，患者的有效率为45％，这个剂量低于侵袭性淋巴瘤的一半标准剂量。目前一个I期临床试验正在研究Pralatrexate和bexarotene联合应用治疗皮肤T细胞淋巴瘤，而后者主要是用于治疗蕈样霉菌病。

由于可选择性越来越多，复发患者的获益越大。尽管没有一个药物适用于所有个体，但是对于某一个个体就意味着更多的选择。目前大部分的药物是持续给药，所以如果一个药物有效，那么有效期会最大化的延长。在CD30阳性的间变大细胞淋巴瘤中，Brentuximab vedotin的有效率非常高。目前最近的试验正在调查Brentuximab vedotin在其它CD30阳性肿瘤中的效果。目标是找到一个有效的最低的CD30表达率。这些实验有助于我们推断哪些患者适用这个药物。

对于其它的药物，例如Pralatrexate和Romidepsin，我们仍然缺乏相应的标记来预测哪些患者有效。Pralatrexate的试验表明，AITL的患者可能没有效果。早期NCI关于Romidepsin的有效率较低，但是大宗的试验表明各亚型间的有效率相似。由于目前的临床试验中各亚型患者的数目较低，致使很难决定哪个亚型患者的预后更好或更差。

其它有意义的的药物包括CCR4的抗体KW-0761。许多T细胞和T细胞淋巴瘤表达CCR4。在一个日本的关于KW-0761治疗HTLV-1相关的淋巴瘤试验中，26例患者的有效率为50％。入组的病人的CCR4阳性。目前正尽力入组更多的患者来证实HTLV-1患者的有效率。

对于鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，L-asparaginase可能有效。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤主要发生在亚洲，且大部分患者的EBV阳性。一个试验正在调查L-asparaginase在这部分淋巴瘤中的有效率。

目前日本正创立了一个新型的治疗方案（SMILE）：类固醇、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-asparaginase和依托泊苷。这个方案在鼻腔NK/T细胞淋巴瘤中的有效率非常高。我们最近也在应用这个方案，并证实了这一点。因此，SMILE对于这个疾病是一种非常有效的方案。特别是有效药物的鉴定有助于提高鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的预后。美国的一个研究将Pralatrexate纳入到治疗方案中，它与CHOP方案联合。这个方案类似于HyperCVAD。

由于T细胞淋巴瘤的两个药物Pralatrexate和Romidepsin仅仅刚应用，很多医生对于他们的副作用不是很熟悉。Pralatrexate的主要副反应是黏膜炎，特别是口腔溃疡。应用Pralatrexate的患者都不同程度的患有口疮。早期的试验表明，叶酸和维生素B12可以有效地缓解特别是重度黏膜炎。当药物的试验剂量是30mg/m2时，部分患者将有III/IV度黏膜炎。最好的干预方案是维持这个剂量一周，大部分患者一周内缓解。其它可选择的方法包括亚叶酸钙、冰块、漱口，但是没有研究表明这些方法可以有效降低黏膜炎的发生率。在相对温和的疾病时，Pralatrexate一般从小剂量开始，例如20mg/m2，若没有副反应则剂量逐渐增加。这个方案部分是基于皮肤T细胞淋巴瘤的研究，在该肿瘤中Pralatrexate的使用剂量从30mg/m2降至10mg/m2。当使用剂量是15mg/m2时，仍然会有很高的有效率。当剂量低于15mg/m2，有效率明显降低。在这个试验时，黏膜炎的发生率低于PROPEL试验。这个实验中很少有III/IV度黏膜炎。Pralatrexate最常见的血液学副反应是血小板减少症，药物停用一周，副反应会缓解。

Romidepsin的耐受性较好，主要是QT间期的延长。在最近皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的临床试验总，几乎未见III度或IV度的QT延长。前期试验应用了更高剂量的药物，可能过高的估计了QT间期的延长。另外，研究者们逐渐得知目前应用的大部分药物都会引起QT间期的延长。在最近的Romidepsin的临床试验中，QT间期延长的的发生率较低。Romidepsin的主要血液学毒性仍然是血小板减少症。和Pralatrexate类似，Romidepsin停用1周，血小板将恢复到正常水平。

在Pro牵头的II期试验中，Brentuximab vedotin的III/IV度中性粒细胞减少率为21％，血小板减少症是14％，外周感觉神经毒性是10％。这些副反应是可控的。

这是一个令人激动地时代，但是这种激动必须加以谨慎的控制。由于T细胞淋巴瘤应用CHOP方案没有得到很好的控制，因此人们强烈的想要将这些药物纳入到治疗方案中。当然最好的方式是临床试验。在实验室研究阶段，Pralatrexate和吉西他滨联合的前景令人兴奋，但是I期试验证实两者联合有非常严重的毒副反应，且未见协同增效。当患者的治疗效果不是很好时，我们试图联合使用药物提高有效率。尽管如此，药物应该在一个设计良好的临床试验的前提下联合应用。因此，我们应尽力入组更多的病例来得出更有意义的数据。