肌萎缩侧索硬化的自然病史和临床特征

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种致死性神经系统退行性疾病，为运动神经元病（Motor Neuron Disease，MND）中最常见的类型。目前此病发病机制尚不完全清楚，病变同时累及上下运动神经元，其特征性表现为进行性加重的肢体无力、肌肉萎缩合并锥体束征，伴有言语不清、吞咽困难等延髓受累症状，呼吸肌受累可出现呼吸困难、夜间睡眠呼吸暂停，并最终出现呼吸衰竭。5％-10％的ALS患者有家族遗传史，其遗传方式符合孟德尔遗传规律，可表现为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X染色体连锁遗传，但目前证实与ALS明确相关的基因仍非常有限。ALS具有明显的临床异质性，生存期不等。ALS患者最常见的死亡原因为呼吸衰竭，部分患者死于营养不良或吸入性肺炎。

ALS的发病率较低，各国发病率不一，为0.40——2.96人/10万人年，且目前ALS病因尚不明确，临床表现存在明显的异质性，各地使用的诊断标准不一，导致临床数据收集及统计较为困难，因此关于ALS的流行病学研究及病因学研究可能存在偏倚。基于人群的登记系统的建立以及新的研究方法的使用，在一定程度上使数据更加完善，并减少了研究中的偏倚。现就ALS的临床表现、分型、诊断标准、治疗等内容进行综述，并对ALS各方面特征与疾病预后关系及目前研究进展进行讨论。

一、临床表现

ALS的特征性临床表现为延髓及脊髓多节段上、下运动神经元同时受累。上运动神经元受累表现包括腱反射亢进、肌张力增高、肌肉痉挛等；下运动神经元受累表现包括肢体无力、肌肉萎缩、肌肉纤维颤动（纤颤）、腱反射减低或消失等；延髓受累表现为吞咽困难、言语不清、舌肌萎缩及纤颤等，少数患者可以在疾病早期出现憋气、活动后气短等呼吸肌无力表现，甚至以呼吸肌受累为首发症状。患者最常见的主诉和首发症状常为进行性无力，部分患者可有感觉异常的主诉，但通常没有感觉异常的体征及辅助检查证据，膀胱和直肠括约肌功能保存完好。无力症状通常自单一脊髓节段单侧起病，随病情进展出现其他节段受累。其他不典型的首发症状可表现为体重下降、肌肉痉挛和纤颤但不伴有明显无力、性格改变、额颞叶认知功能障碍等。

二、临床分型

ALS存在多种分类方法，最常见的是按照起病部位及临床表现的不同，将ALS分为：

（1）肢体起病型ALS（limb-onset ALS），即上肢或下肢首先出现上、下运动神经元受累体征，此型占患者总数的70％；

（2）延髓起病型ALS（bulbar-onset ALS），即以言语不清和吞咽困难为首要表现，随后出现肢体受累症状，此型占患者总数的25％；

（3）原发侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS），此型较为少见，表现为40岁以后起病，4年内仅有上运动神经元受累而不出现下运动神经元受累，4年内出现下运动神经元受累表现者诊断为以上运动神经元受累为主要表现的ALS（upper motor neurondominant ALS，UMN-D-ALS）；

（4）进行性肌萎缩（progressive muscular atrophy，PMA），此型仅有下运动神经元受累体征，并具有明显的临床异质性；

（5）其他少见类型，如连枷臂综合征（flail-arm syndrome，FAS）和连枷腿综合征（flail-leg syndrome，FLS），FAS和FLS均表现为症状和体征局限于肢体一个区域达12个月以上，而不出现其他区域受累的体征。

目前对于PLS和PMA是否为ALS的特殊表型尚存争议，但临床研究发现多数PLS和PMA患者随病情逐渐进展最终会出现上、下运动神经元同时受累表现，此时其临床表现与经典型ALS相同，因此部分学者认为PLS和PMA是ALS中较为特殊的类型。

研究证实，各亚型之间生存期存在着差异，除生存期最长的PLS外，延髓起病型ALS生存期较短，肢体起病型ALS较长。部分研究指出，ALS特殊亚型如FAS、FLS或PMA生存期明显长于经典型ALS。文献报道，以呼吸肌无力起病是导致预后不良的重要因素之一。一项对1188例英国ALs患者和432例澳大利亚患者分别进行的长达14年和12年的随访显示，与肢体起病型ALS相比，FAS和FLS生存时间较长，5年生存率较高，Kaplan-Meier生存分析也证实，FAS、FLS、PMA生存期均显著长于肢体起病型ALS。Forbes等对于苏格兰人群的研究同样证实，延髓起病者较肢体起病者生存时间短，而同时出现上、下运动神经元受累体征者较仅出现下运动神经元受累体征者的生存期短。Kihira等对日本人群的研究亦有类似发现。

三、诊断标准

世界神经病学联盟（World Federation of Neurology，WFN）在1990年首次提出了ALS的El Escorial诊断标准，根据延髓、颈段、胸段和腰骶段有无上、下运动神经元受累的临床表现，将ALS分为确诊ALS、拟诊ALS、可能ALS和怀疑ALS 4级。为提高诊断的敏感性与准确性，WFN于1998年重新修订了El Escorial诊断标准，并将其命名为Airlie House诊断标准，在该诊断标准中引入了实验室支持拟诊ALS的概念，将肌电图作为检测下运动神经元损害的重要手段。随着对ALS认识的进一步深入和神经电生理检查的广泛应用，2006年又在E1 Escorial诊断标准和Airlie House诊断标准的基础上，提出了Awaji-shima诊断标准，此诊断标准指出临床表现和肌电图表现在诊断下运动神经元损害方面具有同等重要的意义，因此区分实验室支持拟诊ALS并无必要，故重新将ALS诊断级别分为确诊ALS、拟诊ALS和可能ALS，并认为在针电极肌电图出现慢性神经源性损害的前提下，束颤电位与纤颤电位和正锐波一样，均为肌肉失神经性改变的表现。

多数研究显示，不同的诊断级别是影响ALS预后的重要因素之一，确诊级ALS与其他诊断级别相比，患者生存期更短。但亦有研究提示，E1 Escorial诊断标准和Airlie House诊断标准所得出的诊断级别并不能预测ALS患者预后。关于诊断级别与ALS患者预后相关的原因，部分学者认为，无论在哪一种诊断标准中，达到确诊级别均需出现3段区域内上、下运动神经元受累的表现，提示患者就诊时疾病累及范围已较为广泛，因此预后较差。

四、临床特征

1、发病年龄：

目前普遍认为ALS的发病高峰年龄为50-75岁，但不同研究所报道的中位发病年龄并不一致，少数研究报道平均发病年龄在50岁以下。部分研究显示，ALS不同亚型间中位发病年龄存在差异，延髓起病者发病年龄较晚。多数研究显示，发病年龄越晚，患者预后越差，即发病年龄是ALS患者预后的重要预测因素之一。但Bettoni等对意大利121例患者的分析显示，年龄与预后并无明显的相关性。关于年龄与ALS患者预后相关的原因，目前仍没有一致的解释，因老年患者具有合并疾病较多、就诊较晚、误诊率较高、应用药物者比例较小等特点，而上述特点均可能对患者的生存期造成影响，故需要进一步研究区分究竟是年龄本身还是年龄相关的其他因素影响了ALS患者的预后。

2、性别：

ALS发病率在不同性别之间存在着差异，男性高于女性，男女发病比例为1.1:1至3:1不等，而在ALS的特殊亚型FAS中，男性患者明显多于女性。Wijesekera等报道在延髓起病型ALS患者中女性居多（男性：女性=0.9:1）。近年来女性ALS发病率有上升趋势，原因可能有：

（1）女性生活方式和工作环境逐渐与男性相似；

（2）女性吸烟人数增加；

（3）各研究间实验设计方法及地域特征的差异等。

对于性别与ALS预后的关系，不同研究间存在争议。有研究显示，性别与ALS患者生存期无明显相关性，但另一些研究显示女性患者预后较男性患者差，还有少数研究则发现女性患者预后较好。这种研究间的差异与研究设计、地域分布及各地生活环境和生活习惯的差异等因素均有一定的关系，因此性别与ALS预后之间的联系还有待于更大规模的研究进一步证实。

3、诊断延迟时间：

因各国及各地区间经济发达程度及医疗水平差距较大，因此不同研究所报道的ALS患者发病距确诊之间的诊断延迟时间存在着较大的差异。研究显示，欧洲不同地区的诊断延迟时间为240-389 d，且延髓起病型与肢体起病型ALS诊断延迟时间的差异无统计学意义。另一项研究显示，英国人群中FAS和FLS的诊断延迟时间最长（中位数分别为24.8和27.4个月），延髓起病型诊断延迟时间最短（中位数为11.2个月），而肢体起病型ALS介于二者之间（中位数为14.7个月）。目前关于诊断延迟时间与ALS生存期的关系尚无统一的意见，多数研究显示，诊断延迟时间较短提示ALS患者预后不良，但也有研究显示二者无明显相关性。诊断延迟时间较长者预后较好的现象可用症状出现距就诊时间较长提示疾病进展较缓慢，故患者就诊时间相对较晚来解释，但需排除：

（1）医疗条件的差异；

（2）行动不便、交通不发达等客观因素导致患者就诊困难；

（3）误诊等原因。

4、生存期：

多数研究显示ALS患者自发病至死亡的中位生存时间为3——5年，但ALS具有明显的临床异质性，部分患者进展非常迅速，病程12个月，部分患者进展则极为缓慢，病程可120个月甚至240个月。不同国家和地区所报道的生存时间存在明显的差异性，中国台湾人群中ALS患者的中位生存时间为66.6个月，Nalini等报道印度ALS患者中位生存时间为114.8个月，Martinez等报道高加索人群中ALS患者平均生存时间为68.6个月，而Zoccolella等报道意大利人群中ALS患者的生存期仅为28个月，O'Toole等报道爱尔兰ALS患者从诊断到死亡中位生存时间为16.4个月。各研究所报道的生存时间差异较大，除研究方法、数据处理及分析方法的不同之外，应考虑到人种、生活方式等方面的差异所造成的影响。生存时间受多种因素的影响，其中最为显著的影响因素为起病年龄、诊断延迟时间、起病部位、性别、诊断级别、治疗措施等。Forbes等认为，高龄患者生存时间较其他患者明显缩短，其原因可能与高龄患者使用药物比例较低、就诊较为困难、合并疾病较多等因素有关。

五、治疗

利鲁唑是一种神经保护剂，可阻断中枢神经系统内谷氨酸能神经通路，进而阻断谷氨酸能神经末梢上的电压依赖Na+通道，并激活G蛋白依赖的信号转导通路。目前利鲁唑是唯一经循证医学证据证实能够治疗ALS的药物，长期应用可明显延长ALS患者的生存期。迄今为止，关于机械通气及胃造瘘能否改善ALS患者的预后尚存争议。随着对于ALS致病基因、发病机制及临床特征等方面认识的不断深入，相信会不断发现更加有效的治疗方法，以达到延长生存期、改善疾病预后、提高患者生存质量的目的。