糖尿病的口服药物治疗

一、概述

高血糖的药物治疗多基于导致人类血糖增高的两个主要病理生理改变――胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。

口服降糖药物根据作用效果的不同，可以分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂）和非促胰岛素分泌剂（双胍类、TZDs、α-糖苷酶抑制剂）。

磺脲类药物和格列奈类药物直接刺激胰岛素分泌；DPP-4抑制剂通过减少体内GLP-1的分解而增加GLP-1在体内的浓度,从而增加胰岛素分泌；

双胍类的主要药理作用为减少肝葡萄糖的输出；TZDs的主要药理作用为改善胰岛素抵抗；α-糖苷酶抑制剂的主要药理作用为延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收。

糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病高血糖的基本措施。在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗。

2型糖尿病是一种进展性的疾病。在2型糖尿病的自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的程度变化不大。因此，随着2型糖尿病病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖性逐渐增大。在临床上常常需要口服药间的联合治疗。

二、二甲双胍

目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类药物主要药理作用是通过减少肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。临床试验显示，二甲双胍可以HbA1c下降1％～2％,并可使体重下降。在UKPDS试验二甲双胍还被显示可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。单独使用二甲双胍不导致低血糖，但二甲双胍与促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性。

二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应。服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒。

二甲双胍的禁忌：双胍类药物禁用于肾功能不全(血肌酐水平男性＞133μmol/L，女性＞124μmol/L或肾小球滤过率＜60ml/min)、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。

三、磺脲类药物

磺脲类药物属于促胰岛素分泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛?细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。临床试验显示，磺脲类药物可以使HbA1c降低1％～2％，是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。

磺脲类药物如果使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者；磺脲类药物还可以导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮。患者依从性差时，建议服用每天只需服用1次的磺脲类药物。消渴丸是含有格列苯脲和多种中药成分的固定剂量合剂。

四、噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类药物(TZDs)主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的TZDs主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮。临床试验显示，TZDs可以HbA1c下降1.0％～1.5％。

TZDs单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。体重增加和水肿是TZDs的常见副作用，这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。噻唑烷二酮类药物的使用还与骨折和心衰风险增加相关。有心力衰竭(NYHA心功能分级II级以上)、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍、以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者中应禁用本类药物。

因罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到了较严格的限制。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。

五、格列奈类药物

为非磺脲类的胰岛素促泌剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。本类药物主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，可降低HbA1c0.3％～1.5％。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其它降糖药物联合应用（磺脲类除外)。

格列奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。

六、α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。国内上市的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇。α-糖苷酶抑制剂可使HbA1c下降0.5％～0.8％，不增加体重，并且有使体重下降的趋势，可与磺脲类、双胍类、TZDs或胰岛素合用。

α-糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、排气等。服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖；合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。

七、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀和维格列汀。包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示西格列汀可降低HbA1c1.0％。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。在有肾功能不全的患者中使用时应注意按照药物说明书来减少药物的剂量。