目前咖啡对保护肝脏的机制尚未完全明确，推测可能与降低肝酶(谷丙转氨酶、谷酰转氨酶、谷草转氨酶)、延缓肝病的进展有关。同时，咖啡还可以降低胰岛素抵抗，提高葡萄糖的新陈代谢以减少糖尿病的发病率，间接降低肝病发病率。已有报道，咖啡护肝的主要活性成分很可能是咖啡因、二萜和绿原酸。
那么咖啡因是不是其中起主要作用的物质呢?脱咖啡因的咖啡到底有没有降低肝酶的作用呢?针对这些问题，来自美国国家癌症研究所的 Xiao 教授等开展了一项横断面研究，成果在线发表在《肝脏》(Hepatology)杂志上。该研究采集的数据来自 1999 年 -2010 年的全国健康和营养检查调查(NHANES)，共选取了 62539 位受试者。排除标准包括：未能完成个人饮食回顾调查；未能完成肝酶检查；20 岁。最后纳入人数为 27793 人。 研究所用咖啡被分为三种：普通咖啡(含咖啡因)、脱咖啡因的咖啡和未说明成分的咖啡。饮用次数通过 24 小时饮食回顾评估。同时测量受试者的 ALT、AST、ALP 和γ-GT 血清学水平。最后采用加权多变量logistic 回归(肝酶异常升高水平)和线性回归(连续性肝酶水平)分析。研究发现，受试者中饮用咖啡的人群更倾向于非黑人、年长和吸烟的人。总的咖啡饮用量与四种肝酶的异常水平呈负相关，也与 AST、ALP 和γ-GT 三种肝酶的连续性水平呈负相关。每日饮用咖啡超过 3 杯(包括 3 杯)的受试者 ALT、AST、ALP 和γ-GT 异常水平的比值比分别为 0.75、0.82、0.73 和 0.69。同样的负相关也存在于脱咖啡因咖啡和ALT、AST、γ-GT 的异常水平之间。综上所述，常喝咖啡，不论是否含咖啡因，均能降低肝酶水平。合理的解释可能是咖啡中含有别的某种对肝脏有益的成分，未来还需进一步实验证实。
另一份来自意大利米兰 - 比可卡大学的流行病学教授 Bravi F 及其团队进行了一项研究，研究结果在线发表于 2013 年 5 月的《临床胃肠病学与肝脏病学》(Clin Gastroenterol Hepatol) 杂志上。研究发现，咖啡的摄入量与肝癌发生风险降低相关。该研究利用 PubMed(美国医学索引)检索了从 1966 年至 2012 年 9 月发表的有关咖啡摄入量与肝癌或原发性肝细胞癌发生相关的英文版原创研究论文，包括病例对照或队列研究，并对这些文章进行了 meta 分析。研究人员分别计算出了任意咖啡摄入量、低摄入量和高摄入量与无咖啡摄入量相比的合并相对危险度 (RR)。在其中 9 个研究中设置每日3 杯咖啡为低摄入量，5 个研究中设置每日 1 杯咖啡为低摄入量。研究发现，在由 3153 例肝癌病例组成的 16 个研究中，任意咖啡摄入量与无咖啡摄入量组比较，其合并相对危险度是 0.60；在 8 个病例对照研究中的相对危险度 0.56；在 8 个队列研究中的相对危险度是 0.64。与无咖啡摄入组相比，低摄入量组的相对危险度是 0.72；高摄入量组的相对危险度是 0.44。每天增加 1 杯咖啡摄入量的研究组中，相对危险度是 0.80。不管受试者的性别、饮酒史、肝炎或肝疾病的病史如何，在咖啡摄入量与原发生肝癌发生风险之间的负相关性是一致的。 研究结果表明，与无咖啡摄入量组相比，任意咖啡摄入量组中的肝癌发生风险降低了 40％，二者之间呈负相关的原因，可能部分或很大程度上是因为患有肝脏和消化系疾病的患者咖啡摄入量减少。然而咖啡已经被证实能够影响肝酶和肝硬化的发展，因此其具有防止肝癌发生的作用。
综上所述，咖啡可以降低肝癌的发病率和慢性肝病的死亡率，在各种族之间以及是否含咖啡因没有差异性，但其预防肝癌、慢性肝病的确切机制及其有效成分尚未完全明确，有待进一步研究。以上研究表明，咖啡可以预防肝癌和慢性肝病的发生。
