男性乳腺癌的那些事

男性乳腺癌抗雄激素治疗可行否？

男性乳腺癌（MBC）是一种非常少见的疾病，治疗手段匮乏。意大利的Lauro医师在CancerLetters杂志上发文介绍了MBC中与雄激素受体（AR）和雄激素有关的分子和内分泌概念，对临床实践中的抗雄激素治疗证据进行了描述。

MBC的发病现状

MBC占全部乳腺癌（BC）的0.5％C1％，好发于老年男性，发生率随年龄增加而提高，不同于女性乳腺癌（FBC）的双峰发病模式。男性体内呈高雌/雄激素比时易发生MBC，如Klinefelter综合征、睾丸疾病、肥胖或肝脏疾病。

遗传学上，MBC与FBC具有共同风险因素，如BRCA1和BRCA2胚系突变，此外与MBC有关的遗传学改变还包括PALB2、AR、CYP17、CHEK2和RAD51B。

现有MBC治疗方法的证据都来自小样本、回顾性研究，前瞻性研究因疾病少见、招募困难而难以开展。

MBC的激素治疗

上世纪40年代，主要通过手术调整激素水平达到治疗目的，术式包括睾丸切除术、肾上腺切除术和垂体切除术。而现在，手术调整激素水平已被药物调节激素水平替代。

药物治疗激素受体阳性FBC的巨大进步对MBC治疗的影响至深。因为大多数MBCs雌激素受体（ER）阳性，ER表达甚至高于FBC；一些研究显示ER指导治疗对MBC患者有效。在过去的几十年重，MBC的抗雌激素治疗一直很受重视，但其成功也掩盖了其它治疗手段。

上世纪80年代中期，Lopez提出MBC与前列腺癌的相似性理论，即雄激素依赖，并有证据显示抗雄激素治疗可以使肿瘤退缩。以往抗雄激素治疗潜能的证据只是来源于小样本转移性MBC治疗结果的外推。近年随着AIs的进展，MBC中雄激素的重要性再次提出，因为采用AIs治疗的患者由于17b-雌二醇下降、下丘脑-垂体反馈活化导致雄激素水平增加，患者获得治疗效果。

雄激素受体（AR）基因突变

1992首次报道了MBCs的AR突变，患MBC的二兄弟同时出现雄激素耐药，1年后对13例MBC患者进行检查发现外显子3存在突变，携带这一AR突变的患者表现为雄激素不敏感。

鉴于AR突变的MBC病例是在雄激素治疗不敏感的情况下发现的，因此猜测AR具有保护作用，突变可能诱导AR活性下降，从而抵消了雄激素对MBC患者的保护作用。但也有推测认为AR突变导致其与正常蛋白间的相互作用发生改变，或是AR突变获得了序列特异性的DNA结合能力的改变，使得AR与雌激素反应元素（EREs）结合，促进雌激素调节基因转录。

遗传学证据很少，甚至模棱二可，但仍有人提出：由AR突变或是长CAG重复序列引起的雄激素低敏感性是MBC的病因。如果AR在MBC中具有保护作用，那又如何解释抗雄激素治疗后肿瘤退缩？

MBC的亚分类

最近开始尝试对MBC进一步亚分类，最初基因组学研究提示MBC存在二个亚类，分别为男性复合体和男性简单体，认为后者是只发生在男性的一种疾病。根据基因表达状况，进一步鉴定MBC为二种亚类，分别为luminalM1（70％）和luminalM2（30％），二组患者的生存和生物学过程完全不同。

另有一项研究回顾了MBC和FBC的差别，大约有1.000个基因表达不同，MBC中与AR相关的基因数量明显增加，提示AR活化。以FBC作为前鉴，明确MBC中AR活化的分子机制可能有助于推导治疗策略以及AR药物抑制的治疗潜能。

FBC细胞中，AR活化的临床结果与ER状态相关，ERα-阳性细胞中，雄激素治疗抑制ERα驱动的增殖，而雄激素治疗促进ER阴性BC（大汗腺分子亚型或是腔内雄激素受体）的增殖。

早期研究显示比鲁卡胺治疗ER阴性/AR阳性FBC的有效性，一项2期研究中恩杂鲁胺治疗AR阳性三阴BC时的有效性支持这一结果，该研究中雄激素驱动的基因改变特征与较好的临床结果相关。恩杂鲁胺还能抑制ER阳性/AR阳性肿瘤的体内生长，与核的AR:ER高比例相关。

随着对FBC分子特征（如三阴BC有6种不同的分子亚型）认识的不断提高，以及现有细胞和动物模型的研究结果，AR指导下的药物治疗很可能具有活性作用，基因研究为MBC亚分类带来希望，但仍需多方努力促进MBC中AR靶向药物治疗的发展。