乳腺癌长期内分泌治疗的不良反应有哪些？

相关依从性研究显示，长期内分泌治疗的依从情况不容乐观。一项针对2300余例患者服用TAM依从性的研究发现，用药第1年依从性是83％，第4年下降至50％。另一项针对1200余例患者服用芳香化酶抑制剂依从性的研究也显示，患者依从性逐年下降。导致患者不依从的原因主要来自药物不良反应。选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂作用机制不同，不良反应表现有所不同。不良反应主要发生在骨、关节肌肉、妇科和心血管系统等方面。

骨不良反应

由于雌激素水平降低与骨折风险增高显著相关，正常绝经后女性自然骨折发生风险是男性的2倍。乳腺癌患者在治疗过程中存在许多导致骨丢失的危险因素，包括绝经后状态、芳香化酶抑制剂治疗、化疗、卵巢切除或应用药物抑制卵巢功能人工诱导至绝经后状态等。与无肿瘤女性相比，乳腺癌生存者骨折风险增加31％。TAM具有类雌激素样作用，所以对骨骼具有保护作用，而阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等第三代芳香化酶抑制剂则可导致骨丢失、骨质疏松以及骨折发生率升高。

如何减少骨丢失，是目前非常受重视的研究领域。降低骨质疏松、骨丢失，接受第三代化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者应常规摄入钙剂和维生素D，增加体育锻炼，预防跌倒，减少烟草、咖啡因摄入，以预防或减缓骨质疏松和骨的发生；并且应定期接受骨密度检测。对于出现严重骨质疏松的乳腺癌患者，由于雌激素是禁忌，目前常用的药物是双膦酸盐。多项随机、多中心、大型临床研究Z-FAST（Zometa Femara Adjuvant Synergy Trial）和ZO-FAST系列研究探讨了长期使用芳香化酶抑制剂患者同时应用双膦酸盐制剂唑来膦酸对骨密度的影响。结果显示应用唑来膦酸组患者骨密度明显高于不用唑来膦酸组，且骨折发生率低。最近几年，针对新的骨代谢通路研发出新的药物地诺单抗（denosumab），该药是核因子kB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-kB ligand，RANKL）抑制剂，能够抑制破骨细胞活性。与安慰剂比较，地诺单抗能够明显改善乳腺癌患者骨密度。

美国临床肿瘤学会乳腺癌患者骨健康评估及治疗指南中指出，乳腺癌患者骨质疏松高危因素包括：（1）大于65岁的女性；（2）60～64岁女性，有家族史，体重＜70kg，既往有非外伤性骨折史或其他危险因素；（3）接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后女性；（4）接受治疗如化疗导致过早绝经的女性。对于高危患者建议行髋和/或脊柱双能X线骨密度仪扫描，筛查骨密度。2011年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中也推荐使用芳香化酶抑制剂的患者每6个月进行1次骨密度检测，如果T评分＜-2.5分，推荐使用双磷酸盐类药物；如果T评分为-1.0～-2.5分，则可考虑使用双膦酸盐类药物；如果T评分＞-1.0分，不推荐使用双膦酸盐类药物。T评分≤-1.0分时常规予以维生素D和钙剂治疗。

关节肌肉症状

健康女性随着年龄增长，关节、肌肉和骨骼疼痛发生率逐渐增高，在更年期达到峰值，说明骨关节、肌肉症状与雌激素水平下降有关。芳香化酶抑制剂治疗组患者关节疼痛发生率明显高于TAM组。有报道在使用芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者中，骨、关节和肌肉疼痛发生率最高可达到60％，停药的比例可达到20％。也有部分患者随着用药时间延长，疼痛症状减轻。因此，在芳香化酶抑制剂治疗开始前和治疗中，应评估患者的骨和关节肌肉症状，排除骨转移、骨关节炎及风湿性关节炎等引起的疼痛。对于芳香化酶抑制剂引起的疼痛，轻者可补充维生素D和钙剂，并进行适当体育锻炼；疼痛明显者可服用非甾体类抗炎药。也可以考虑给予患者3～4周药物假期（即停用药物一段时间）。此外，由于3个常用的芳香化酶抑制剂作用机制不完全相同，也可以考虑换用其他作用机制的内分泌药物。

妇科不良反应

由于TAM具有类雌激素样作用，所以长期服用可能会导致潮热、阴道出血、子宫内膜增厚、子宫肌瘤、卵巢囊肿等不良反应。严重不良反应是可能出现子宫内膜癌，但发生率较低，约0.3％左右。因此，长期应用TAM的无月经患者，应定期超声检查子宫内膜厚度，必要时对增厚子宫内膜进行处理。芳香化酶抑制剂与TAM相反，上述妇科问题发生率较低，通常伴随的是阴道干燥、性欲减低。

一项针对35～65岁行TAM治疗乳腺癌患者的问卷调讼允荆颊咧瘟瞥鱿植灰来拥闹饕蚴且┪锊涣挤从Γ绯比取⒌梁沟取６源私ㄒ檎刖闹瘟苹虻髡罘绞健Ｈ绻⒆囱现兀刹捎靡┪镏瘟疲柩≡裥5-羟色胺再摄取抑制剂，如文拉法辛，减轻潮热症状。也可选择植物类药物，如黑升麻异丙醇萃取物，通过调节神经递质起到减轻绝经期症状的作用。

心血管系统不良反应

乳腺癌患者的死亡原因可能是癌症复发，也可能是心血管疾病。胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低都是发生心血管疾病的危险因素。研究显示，TAM能够降低低密度脂蛋白和总胆固醇水平，但增加中风和静脉血栓的风险。目前芳香化酶抑制剂对乳癌患者血脂水平影响的研究结果存在争议。ATAC研究结果显示，阿那曲唑组和TAM组患者心肌梗死发生率差异无统计学意义，但阿那曲唑组脑血管意外事件发生率低于TAM组。BIG 1-98研究中，来曲唑组患者高胆固醇血症发生率是TAM组的2倍，血栓发生率低于TAM组，2组患者心脏事件发生率差异无统计学意义。有关芳香化酶抑制剂对心血管系统和脂类代谢的影响还需要进一步研究。治疗主要是检测患者的血压、血脂等指标，出现异常时及时与心血管专业医生沟通，处理相关症状。

结语

由于乳腺癌患者术后需要长期进行内分泌治疗，所以对于其引起的不良反应应给予足够的重视。医生应告知患者可能的不良反应，患者也应在出院后的治疗中密切观察不良反应，及时与医生沟通，不要由于沟通不畅影响用药依从性，导致肿瘤复发。只有充分重视长期内分泌治疗的不良反应，并进行科学管理，才能使得乳癌患者获得更长更好的生活。