骨转移瘤的综合治疗

肿瘤骨转移是晚期肿瘤患者的严重并发症，随着肿瘤疗效的提高，生存期的延长，近年来转移性骨肿瘤的发生率明显提高，据统计转移性骨肿瘤的发生率约占全身转移瘤的15～20％，仅次于肺转移和肝转移，居第三位，约70％的乳腺癌、前列腺癌等亲骨性肿瘤患者在自然病程中发生骨转移，骨转移常常是乳腺癌远处转移的第一站，前列腺癌患者骨骼往往是首先发生转移或复发的部位，约46％的肺癌病人的复发表现为骨转移，约有90％的骨转移病人受到疼痛的困扰，其中乳腺癌、前列腺癌及肺癌骨转移病人约占73％。

癌症骨转移是癌性疼痛的主要原因之一，它所造成的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症和骨髓衰竭，加速了病情的发展，严重影响患者的生存质量，随着人们对骨转移瘤的治疗理念转变，以及治疗手段的提高，恰当地治疗可以降低骨相关事件的发生的风险，以缓解骨痛，恢复正常功能、改善生活质量。

1、全身治疗：

1.1化疗、内分泌治疗以及分子靶向治疗

全身治疗主要包括针对原发肿瘤的联合化疗、内分泌治疗、核素治疗以及中医中药治疗，骨转移应视为全身性疾病，有效的全身治疗可根治部分患者骨转移瘤的病因和恶性肿瘤的其他转移灶，已证实化疗对乳腺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、和生殖细胞肿瘤的骨转移有效，不管原发瘤是否切除或复发，均可联合应用对原发瘤有效的化疗药物，以消灭亚临床病灶及微小转移瘤、降低转移率。系统化疗证明能延长非小细胞肺癌、小细胞肺癌骨转移患者的生存期，联合铂类的化疗及新药被推荐用于体力状态较好的患者。

乳腺癌对联合化疗和内分泌治疗常较敏感，对于绝经后雌、孕激素受体阳性的患者，内分泌治疗也是十分重要的治疗，可有效控制病情发展、缓解癌痛。新药的出现为晚期肿瘤患者带来了曙光，2004年培美曲塞被美国FDA批准为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物，fossella等对照研究发现培美曲塞治疗非小细胞肺癌的疗效显著优于最佳支持治疗或安慰剂治疗，这一结果进一步肯定了培美曲塞在晚期非小细胞肺癌治疗中的价值。

骨骼是前列腺癌发生远处转移最常见的靶器官，化疗曾被认为对雄激素非依赖性前列腺癌无效，近年来化疗研究取得了新进展，紫杉醇类药物特别是多西紫杉醇在治疗中显示出一定的优势，多西紫杉醇的抗肿瘤机制主要在于抑制微管的解聚，并抑制癌基因bcl-2和bcl-xl的表达，近期研究显示，多西紫杉醇可显著延长生命减轻症状，并控制前列腺特异性抗原，多西紫杉醇是第一种能明显延长雄激素非依赖前列腺癌患者生存期的化疗药物，目前，美国食品与药品管理局已批准多西紫杉醇联合泼尼松用于晚期雄激素非依赖前列腺癌的综合治疗。内分泌治疗是前列腺癌综合治疗的重要组成部分，可采用手术切除睾丸或化学药物去势或使用抗雄激素药物治疗。

分子靶向治疗是选择癌细胞特异的分子靶标，应用针对该靶标的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害，现已有多种靶向治疗药物被美国食品和药品管理局(FDA)批准。贝伐单抗(bevacizumab)是针对VEGF-A的人源化单克隆抗体，Hurwitz等报道了初治的转移性结肠癌(CRC)病人中进行Ⅲ期临床结果，在肿瘤缓解时间、生存率方面具有明显优势。索拉非尼是一种多靶点的生物靶向新药，2005年美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，临床前研究和临床试验提示索拉非尼又广泛的抗肿瘤作用，在一项随机非连续性Ⅱ其临床试验初步观察到索拉非尼治疗肾细胞癌有显著疗效[9]。

1.2放射性核素治疗

放射性核素可有效缓解骨转移瘤导致的骨痛，尤其是多个病变需要治疗的时候，这些药物有89锶、153钐以及32磷[11]，其药物的实验结果大部分来此乳腺癌和前列腺癌。89sr与钙相似，主要分布于骨组织，尤其是成骨细胞活跃的区域，89锶半衰期4～5天，单剂量148MBq通过口服以外途径给药，疼痛在7～12小时内缓解，药效平均可持续6个月，因此在中度疼痛患者中，如果预计生存期与此相仿，建议使用该药。89锶缓解骨转移瘤疼痛的机制尚不十分清楚，但是与骨和肿瘤组织吸收量有关，不同研究显示89锶的有效率不同，一些研究显示对疼痛改善无益，另外研究则显示有77％的反应率，所知的相关毒性是暂时性的骨髓抑制。

153钐是由一种乙二胺四亚甲基膦酸络合物构成(153SMI-EDTMP)，与89Sr一样，它的富集与成骨活性相关。153SMI-EDTMP半衰期1～9天，通常静脉内给药，它的特点是毒性低，是美国目前使用最为广泛的缓解疼痛的核素治疗药物，治疗后83％骨转移病人疼痛缓解。

1.2双膦酸盐的应运

双膦酸盐能吸附于矿物质的结合体上，干扰破骨细胞的附着，使成熟破骨细胞的超微结构和形态发生微小变化，从而诱导破骨细胞凋亡，有效抑制破骨细胞对骨的吸收和再吸收，同时能影响肿瘤细胞黏附、侵袭、增殖，以协同方式增强细胞毒药物的作用。

Mcc0rmack等认为伊班膦酸能够抑制破骨细胞介导的骨吸收，有效预防骨相关事件的发生提高乳腺癌骨转移患者的生活质量，口服及静脉注射同样有效。[12]。Body等[13]报告口服及静脉注射依班磷酸钠具有减少骨相关事件及延长第一次骨相关事件出现时间的作用。唑来膦酸明显减少前列腺癌骨转移相关事件的发生率，提高生存时间，持续达24个月[14]。唑来磷酸对乳腺癌、前列腺癌、转移性肺癌、肾细胞癌和其它实体瘤有效，被证实对溶骨性转移有效外，还对混合性及成骨性转移有显著的临床疗效。

2、局部治疗

2.1放射治疗:

放疗多用于骨转移瘤疼痛的治疗，最近的研究显示单次剂量的照射量可长期缓解骨转移后的疼痛[15]，止痛的具体机制不很清楚，其中一个机制是通过对肿瘤细胞直接作用。外照射治疗是骨转移病人姑息治疗的重要方法，在缓解骨痛上十分有效，在放疗开始48小时之内就可以使疼痛缓解，总体上讲，治疗后70～75％病人至少疼痛可以得到部分缓解，40～60％的病人完全缓解，如果疾病局限并且有条件对单一病变给予高剂量放疗，外照射是最为有效的手段，许多研究试图确定既能达到最有效治疗又能使副作用降到最低的最佳剂量分割，通常的放疗剂量包括800cGy/10次或2000cGy/5次或3000cGy/10次。

在肺癌中没有一种剂量分割能够显示出优势，这或许因为病人之间及治疗之间差异太大，包括疾病范围、合并症、患者行为状态、剂量、病变初始大小、治疗的次数在内的许多因素都潜在影响着疗效。一般而言，对于肺癌病人高的分割剂量似乎能够更好地缓解疼痛并且缓解期更长。对多处骨转移可采用半身放疗及宽野放疗，亦起到一定的作用。

2.2手术

手术是缓解骨转移病人疼痛和恢复器官功能的另一种选择，骨转移并发症需要手术干预的主要是病理性骨折或脊髓压迫造成的神经症状。外科对于病理骨折的处理主要是：内固定、脊髓椎管减压、骨结合术、部分切除、关节融合/置换及修复替代，这些手术的目的是恢复骨的强度、减轻疼痛、使术后骨骼能够承重。病理性骨折的后果极其严重，所以更需要的是预测转移部位发生骨折的分险，实施预防性手术，当骨折还未发生的时候就加以干预是更为容易和安全的策略，在这种情形之下，患者的恢复也更快。

2.2.1长骨转移的手术治疗

并非所有的骨转移瘤病灶都需要手术治疗，病灶大小和部位及患者的一般状况和预期寿命都是确定最佳治疗方案时应该考虑的因素，累计不到50％骨皮质的转移灶或累计非负重骨(如腓骨)的病灶可能不需要外科治疗，只需要密切随访即可。另外患者有严重的合并症或预期寿命较短的也不适合手术治疗。

Mirels评分系统对于是否需要手术治疗进行了评估，评分≤7分时骨折的可能性较小，可行非手术治疗，如评分≥8分则骨折的可能性较大，应进行预防性固定，但这种评分方法没有考虑患者的功能需要、预期寿命以及患者已经存在的骨质疏松的危险。Katakami认为肺癌骨转移患者预防性内固定用于长骨皮质破坏30～50％、放疗后疼痛仍存在，预期生存期大于3月的患者。

手术方法的选择，对于四肢骨干病理性骨折，最适宜的方法是采用交锁髓内针内固定，生物力学证实带锁髓内钉通过轴向固定且固定臂长，与钢板相比更具有良好的抗压、抗扭转作用，有利于早期负重，手术后可早期下床活动，股骨颈骨折可采用长柄股骨假体或全髋进行置换，股骨转子部位骨折应用长柄股骨假体进行重建或行近端股骨置换，骨转移患者假体置换的指针包括广泛的溶骨性病变，伴有大量骨丢失的病理骨折以及由于内固定失败或疾病进展而需要翻修术的患者。

临近关节区的骨转移瘤伴病理性骨折目前采用任何内固定都无法达到坚强牢固地内固定，研究证实在完整或部分切除转移瘤后，应用肿瘤型人工关节能重建大段骨缺损[20];股骨近端是经常发生骨转移的部位，也常常发生病理性骨折，病理性骨折导致的疼痛是外科手术的适应症，瘤段切除和随后的关节成形术是最为有效的，Chrobok等用Austin-moore人工髋关节置换治疗股骨近端病理性骨折患者，67％的患者依据Merle’s评分取得了良好的结果。

在行固定或假体重建的同时，是否有必要刮除转移病灶，尚缺乏确切的证据支持，但是部分患者这样处理有其理论上的优势，比如肾细胞癌对放疗等局部辅助治疗效果不好，对其转移灶最近有学者报道，相对非手术治疗的患者应用广泛切除或病灶内刮除等，积极的局部控制措施结合辅助治疗能够明确改善生存率，但是广泛切除和病灶内刮除患者的生存率却没有差异。应用长柄假体(250～350cm)的风险在于行股骨髓腔准备或注射骨水泥时出现的血栓栓塞而造成的心肺损害。最近的研究材料显示，如果采用适当的谨慎措施，与长柄假体相关的心肺并发症可以大大减少。

2.2.2骨盆转移

由于骨盆的复杂性和独特性，因此对于肿瘤切除和术后重建来说，这是一个巨大的挑战。对于经过放疗和全身系统性治疗得到适当的控制的转移灶无需手术治疗，对于可能发生的或者已经存在的累及到髋臼和骶髂关节、影响患者行走时，则需要手术治疗，因骨盆手术时间长，出血多，危险性大，预计患者能存活4月以上，才进行手术治疗。对于髋臼的转移瘤，通常采用骨水泥全髋关节成形术，联合使用斯氏针、骨水泥和髋臼加强杯重建术。

2.2.3脊柱转移瘤

手术是脊柱转移瘤的主要治疗方法之一。外科手术的目的是缓解疼痛 、脊髓减压、恢复或保留神经功能、重建脊柱稳定性，提高生存质量。

Ghogawala等根据MST患者临床综合表现制定了一个直观的手术标准：

①因结构性破坏，压迫引起疼痛或明显脊柱失稳;

②脊髓神经出现明显症状性机械性受压;

③椎管内占位或其他压迫造成进行性脊髓神经损害;

④原发肿瘤不明，但脊柱已有明显转移病灶;

⑤对放疗无效的脊柱转移病灶;

⑥在放疗期间或以后疼痛和神经症状明显加重者。

手术入路选择要求能够获得良好的显露及操作空间，有利于肿瘤切除和稳定性重建，可分为前路、后路、前后联合入路。Ernstberger等[28]回顾24例MST行椎体切除椎体置换的患者,术后疼痛缓解85％,57.1％的患者神经症状减轻,所有患者平均生存15.6个月,认为椎体置换可直接恢复脊柱稳定性减少肿瘤相关症状。

Guo等[29]对93例MST患者行前路椎体切除脊柱结构稳定性重建术，87例(93.5％)患者疼痛缓解，神经功能改善47例,一年生存率为85％。后路途径操作简单、组织损伤小，对脊柱稳定性影响小，采用椎板切除加内固定治疗脊柱转移癌，手术后神经功能改善，患者疼痛明显缓解。由于脊髓受压主要来自前方的椎体，后路手术难以切除椎体，远期疗效差。

对于脊柱多发转移，肿瘤累及脊柱三柱结构，前路手术难以充分切除肿瘤，可行后外侧入路、节段性内固定术，必要时通过一侧横突、椎弓根入路解除压迫，虽然有一定局限性，但短期内减压效果确切、可靠。与单纯前路或后路手术相比，尤其是累及脊椎椎体及附件的肿瘤患者，前后联合入路手术能实现完整切除肿瘤，彻底椎管减压和恢复脊柱稳定性。Fourney等[30]对26例脊柱转移癌患者采用前后联合入路取得良好的效果。

MST大部分位于椎体，肿瘤切除后需重建脊柱稳定性，通常椎体缺损重建用自/异体骨、骨水泥、和(或)Cage(人工椎体)，Liu等认为颈前路结构和稳定性重建是MST治疗的有效手端。Tao等[32]手术治疗63例MST患者,41例前路全椎体或半椎体切除减压结构重建内固定,8例行椎板切除内固定,14例单节段前后联合入路全椎体切除减压,结构稳定性重建,术后随访6个月以上,放射学评估脊柱稳定,57例疼痛缓解,生活质量提高,41例神经功能改善,无严重并发症。

传统椎体切除术后缺损由骨水泥来填充，它可获得既时的稳定和防止肿瘤的侵蚀，尤其适合预期寿命不超过6个月的患者，同时也可应用钢丝或螺钉骨水泥来改善与相邻椎体间的稳定性[33]，对预期寿命超过6个月的前路重建，可采用椎体间直接融合和Cage[34]，后路重建多数学者倾向于椎弓根内固定系路。

恶性肿瘤脊柱转移率高，具体治疗方案应依据评估标准和手术指针而定。Ecker等认为MST患者最佳治疗方案应根据神经功能、解剖部位、一般健康状况、年龄和生活质量的评估进行选择。

肿瘤治疗需要多学科密切协作，骨转移瘤的治疗是肿瘤综合治疗的重要内容，不能只重视骨转移瘤的治疗而忽视原发肿瘤的治疗，综合治疗的疗效优于单一方法治疗。肺癌骨转移患者治疗要求放疗、外科手术、化疗、止痛治疗、双膦酸盐治疗等综合治疗，前列腺癌最易发生骨转移，除了姑息治疗在适当的时候应用放疗、外科手术可延长患者的生命，联合化疗、内分泌治疗、新的抗癌药物、双磷酸盐的应用、锶可进一步提高疗效。

坚持适度的治疗原则，对于恶性程度不高，分化中等或单一骨转移灶的患者，预期存活时间长，可采取较为积极的治疗手段，如根治性的外科治疗，而对于预后较差，多发转移的患者，应本着减少病人痛苦提高生存质量的适度治疗，主要以营养支持和有效镇痛为主的对症治疗。治疗骨转移瘤更重要的是临床医生应该根据患者的具体情况，合理的选择手术、化疗、放疗、核素治疗、双磷酸盐药物、止痛治疗等不同治疗手端，最大限度的减轻患者的痛苦，提高生活质量，延长生存期。在治疗方法的选择上要坚持个体化的原则。