慢性乙型肝炎的治疗

2015年美国肝病研究协会年会（AASLD）公布了《2015 AASLD指南：慢性乙型肝炎的治疗》。该指南重点关注慢性HBV感染的抗病毒治疗方案，与疾病筛查、预防和监测等方面及特殊人群的诊断、监测和治疗相关的问题不做详细阐述，指南推荐要点内容如下：

免疫活动期CHB的治疗

推荐意见1A：AASLD推荐对免疫活动期CHB（HBeAg 阴性或HBeAg 阳性）患者行抗病毒治疗，以降低肝脏相关并发症发生风险。（证据质量/确定性：适度；推荐强度：强）

推荐意见1B：AASLD推荐免疫活动期CHB成人患者初次治疗首选Peg-IFN、恩替卡韦或替诺福韦治疗。（证据质量/确定性：低推荐强度：强）

1、免疫活动期CHB定义为ALT水平升高2 ULN（正常值上限）或有重大组织学疾病证据，并且HBV DNA水平升高2，000 IU/mL（HBeAg 阴性）或20，000 IU/mL（HBeAg 阳性）。

2、健康成人ALT的ULN为：男性30 U/L；女性19 U/L。

3、目前除ALT≥2 ULN外，尚无充分证据支持或反对使用ALT标准。对于ALT水平ULN，但2 hbv= dna=2，000IU/mL，无论其ALT水平如何，均推荐进行治疗。

4、免疫活动期CHB患者ALT水平2 ULN、HBV DNA水平低于阈值，在治疗时需要考虑的其他因素包括：

年龄40岁，有重大组织学疾病的可能性较高。

HCC家族史

经治史：

―治疗中断（延迟）后几个月至几年内可能会出现Peg-IFN血清学获益（HBeAg 和HBsAg消失) 。

―经NA治疗是发生耐药的一个风险

肝外表现存在：有与肝病严重程度无关的治疗指征

5、HBV DNA 水平应该与免疫活动期疾病相一致，推荐的临界值应该是证据充足的，不是绝对的，也不是治疗的需求。

6、抗病毒治疗的头对头对比，不能显示出一种治疗方案在降低肝脏相关并发症风险方面的优势。然而，在推荐Peg-IFN、替诺福韦和恩替卡韦作为首选治疗时，

所考虑的最重要因素是长期使用不会发生耐药。在Peg-IFN、替诺福韦和恩替卡韦中间做选择时需要考虑的患者特异性因素包括：

希望短期治疗

并发症：自身免疫性疾病、精神疾病不可控、血细胞减少症、严重心脏疾病、癫痫发作不可控和失代偿性肝硬化患者禁用Peg-IFN

拉米夫定耐药史（恩替卡韦不推荐作为首选）

HBV基因型：基因型A和B用Peg-IFN治疗比非A/B型获得HBeAg 和HBsAg消失的可能性更大

药物治疗成本

7、从简化治疗角度看，Peg-IFN治疗优于非聚乙二醇化形式

8、对于经Peg-IFN治疗患者，为期 48 周的治疗在多数研究中使用，并且是首选。这一治疗周期的HBeAg血清学转换率为20％-31％，而HBeAg血清学转为抗-HBe的患者中，约65％其治疗后HBV DNA持续抑制2，000IU/mL。Peg-IFN联合NAs治疗后血清学或病毒学应答率不高，不推荐使用。

9、以NA为基础的治疗方案的持续时间是一个变量，受 HBeAg 状态、HBV DNA抑制持续时间和失代偿性肝硬化的影响。肌酐清除率50 mL/min的患者使用所有 NAs 时都需要调整剂量。

10、在指导治疗决策包括治疗持续时间时，用无创检查评估疾病阶段或活检是有必要的。

11、抗病毒药物治疗并不能消除HCC风险，对于高风险患者应进行HCC监测。

免疫耐受期CHB的治疗

推荐意见2A：AASLD不推荐免疫耐受期CHB成人患者进行抗病毒治疗。（证据质量/确定性：适度；推荐强度：强）

1、免疫耐受期CHB定义为：以男性ALT水平≤30 U/L、女性ALT水平≤19 U/L作为ULN，而不是当地实验室指标ULN。

推荐意见2B：AASLD建议免疫耐受期CHB成年患者至少每6个月进行一次ALT 水平检测，以监测免疫耐受向免疫活动或不活动的潜在过渡情况。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）

推荐意见2C：AASLD建议成人年龄40岁、ALT水平正常、HBV DNA水平升高（≥1，000,000 IU/mL）且肝活检提示明显坏死性炎症或纤维化的患者选择组应进行抗病毒治疗。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）

1、在除外其他肝病原因后，肝活检显示中重度坏死性炎症或纤维化，可以考虑开始抗病毒治疗。

HBeAg阳性免疫活动期CHB患者经NA治疗后血清转换为抗-HBe后的治疗

推荐意见3A：AASLD建议血清转换为抗-HBe的无肝硬化HBeAg阳性成人CHB患者，在巩固治疗一段时间后停用NAs。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）

1、在巩固治疗期间，需保持ALT水平保持正常、血清HBV DNA水平检测不到至少12个月。

2、目前还不明确，巩固治疗时间越长能否使病毒学复发率越低。因此，希望替代治疗方案会导致HBsAg消失。

3、决定治疗持续时间和停止治疗前巩固治疗时间时，需要仔细考虑健康预后的风险和益处，包括：

1、病毒学复发、肝功能失代偿、肝癌和死亡的发生风险；

2、继续抗病毒治疗的负担、药物成本和长期检测所涉及的经济问题、患者依从性以及耐药和治疗中断的可能性；

3、患者和医生的首选。这些考虑适用于治疗中血清转换为抗-HBe的有（或无）肝硬化HBeAg阳性成人患者。

4、对于停止抗病毒治疗的患者，每3个月都应该监测其病毒血症复发、ALT突增、血清转换和临床失代偿情况，至少持续1年。

推荐意见3B：AASLD建议有肝硬化HBeAg阳性成人CHB患者，在NA治疗中血清转换为抗-HBe后接受长期抗病毒治疗，这是基于对潜在临床失代偿和死亡的考虑，除非有强有力的理由要停止治疗。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）

1、停止抗病毒治疗的肝硬化患者应该进行密切监测（如，前 6 个月每月监测一次，之后隔 3 个月监测一次），监测内容包括病毒血症复发、ALT突增、血清转换和临床失代偿情况 。

2、证实HBsAg消失的患者应该考虑停止治疗。然而，目前没有足够证据能明确指导这类人群的治疗决策。

HBeAg阴性免疫活动期CHB患者的治疗持续时间

推荐意见4：AASLD建议HBeAg阴性免疫活动期CHB成人患者应进行长期抗病毒治疗，除非有强有力的理由要停止治疗。（证据质量/确定性：低；推荐强度：有条件）

1、无肝硬化HBeAg阴性成人患者在停止治疗时，需要谨慎其健康预后的风险和获益，包括：

1、病毒学复发、肝功能失代偿、肝癌和死亡的发生风险；

2、继续抗病毒治疗的负担、药物成本和长期监测的经济负担、患者依从性、发生耐药和治疗中断的可能性；

3、患者和医生的首选。

2、不推荐肝硬化患者停止治疗，这样可能出现肝脏功能失代偿和死亡，虽然相关数据有限。

3、经证实HBsAg消失的患者可以考虑停止治疗。然而，目前没有足够证据能明确指导这类人群的治疗决策。

4、对于停止抗病毒治疗的患者，每3个月都应该监测其病毒血症复发、ALT突增、血清转换和临床失代偿情况，至少持续1年。

5、无肝硬化患者的HBeAg阴性、ALT活性正常，并有低水平病毒血症（ 2，000 U/mL；“非活动慢性乙型肝炎”），不推荐其进行抗病毒治疗。

NA治疗患者的肾脏及骨科并发症

推荐意见5：AASLD建议在肾脏和骨科并发症的潜在长期风险方面，恩替卡韦和替诺福韦之间没有差别，（证据质量/确定性：极低[骨]、低[肾]；推荐强度：有条件）

1、在用替诺福韦或恩替卡韦治疗HBV感染患者中，现有研究显示其出现肾功能不全、 低磷血症或骨密度改变的情况没有明显差异。然而，据报道替诺福韦治疗患者有出现肾脏不良事件，如急性肾功能衰竭或低磷血症。

2、对于替诺福韦治疗患者，在治疗开始前应该定期（至少每年一次，如果肾功能不全之前就存在或发生风险高）进行肾脏安全检测，包括血清肌酐、磷、尿葡萄糖和尿蛋白。

3、在无骨质疏松症/骨软化症其他危险因素时，没有充分证据支持或反对对用替诺福韦治疗的HBV感染患者进行骨密度监测。

4、在怀疑替诺福韦相关肾功能不全和/或骨质疏松症/骨软化症时，替诺福韦应停用，并根据之前耐药史换用替代NA。

5、NAs剂量应基于肾功能和肌酐清除率进行调整。

NA治疗中持续存在低水平病毒血症患者的管理

推荐意见6A：AASLD建议使用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗、有持续性低水平病毒血症（2，000 IU/mL）的患者，无论ALT水平高低继续进行单药治疗。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）

推荐意见6B：AASLD建议使用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗出现病毒学突破的患者选择以下两种策略之一：换用另一种高耐药屏障的抗病毒药单药治疗，或加用第二种无交叉耐药的抗病毒药物。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）

1、了解患者的用药依从性很重要，尤其是对于抗病毒治疗过程中有持续病毒血症的患者。

2、持续性病毒血症一直以来的定义是治疗48周后仍可检测到HBVDNA。这一时间点是根据临床试验中病毒学应答的结果而定，反映了低效抗病毒、高耐药率药物抗病毒治疗的一个时期。随着恩替卡韦和替诺福韦成为当前首疗，持续性病毒血症定义为治疗96周后HBVDNA水平下降和/或仍能检测到的平台期。在继续单药治疗替代时，目前有关增加第二种药或换用另一种药的对比证据不充分。如果病毒水平低，此时进行耐药检测可能在技术上不可行。临床医生应该保证治疗时患者的依从性。

3、病毒性突破定义为：之前HBVDNA检测不到（10 hbv=1 log或HBV DNA≥100IU/mL。在更改治疗方案前应该进行确认检测。耐药检测可能有助于相关的后续治疗。经证实的病毒学突破可以成为一个理由，来换用另一种高基因耐药屏障抗

病毒单药治疗或加用第二种耐药谱互补的抗病毒药物治疗（表8）。其中倡导一个方案优于另一个的长期对比证据不充分。根据病毒学原则，预测抗病毒药物联合治疗比单药治疗的病毒耐药风险要低一些。

4、虽然HBV DNA检测的最佳频率尚未充分评估，但是建议每3个月检测一次，直至检测不到，之后每3-6个月一次，以检测持续性病毒血症和病毒学突破。

5、对于用除替诺福韦或恩替卡韦外NAs治疗的患者，换用另一种高基因耐药屏障的抗病毒单药治疗或加用第二种耐药谱互补的抗病毒药物一定会实现病毒学突破（表8）。

有肝硬化和低水平病毒血症成人患者的管理

推荐意见7A：AASLD建议有代偿期肝硬化和低水平病毒血症（ 2，000 IU/ml）的成人患者，无论 ALT 水平高低进行抗病毒治疗，以减少肝脏失代偿风险。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：有条件）

1、根据疗效和耐药风险最低，首选替诺福韦和恩替卡韦。低基因耐药屏障的抗病毒药物不应该使用，因为耐药会肝脏失代偿。

2、代偿性肝硬化患者禁用Peg-IFN，但NAs相对安全。

3、如果代偿性肝硬化和低水平病毒血症患者不接受治疗，则必须密切监测（每3-6个月）其HBV DNA升高水平和/或临床失代偿情况。如果发生上述情况，应该开始治疗。

4、这些患者的ALT水平普遍正常或22 ULN）应考虑ALT升高的其他原因，如果没有找到，则强烈提示抗病毒治疗。

5、现有证据不能提供治疗的最佳时间长度。如果停止治疗，应该密切监测（至少每3个月一次，持续至少1年）以早期发现可致失代偿的病毒学反弹。

6、对于代偿期肝硬化和高HBV DNA水平（2,000 U/mL）患者，按照HBeAg阳性和HBeAg阴性免疫活动型CHB患者的推荐意见接受治疗（推荐1A/B）。

7、抗病毒药物治疗并不能消除HCC风险，应该继续进行HCC监测。

推荐意见7B：AASLD推荐有失代偿期肝硬化HBsAg阳性成人患者，无论其HBV DNA水平、HBeAg状态或ALT水平如何，长期进行抗病毒治疗，以降低肝脏相关并发症恶化的风险。（证据质量/确定性：适度；推荐强度：高）

1、恩替卡韦和替诺福韦是首选药物。

2、出于安全考虑，失代偿期肝硬化患者禁用Peg-IFN。

3、同时考虑合适人群进行肝移植。

4、有报道，一些NAs会导致乳酸性酸中毒，晚期失代偿期肝硬化患者风险更高。有必要对实验室检查和临床状态进行密切随访。

5、抗病毒药物治疗并不能消除HCC风险，应该继续进行HCC监测。

妊娠期CHB的治疗

推荐意见8A：AASLD建议HBV DNA水平200,000 IU/mL的HBsAg阳性孕妇，进行抗病毒治疗，以减少围产期乙肝传播的风险。（证据质量/确定性：低；推荐强度：有条件）

1、所有HBsAg阳性女性的婴儿应该接受免疫预防（HBV疫苗接种±乙肝免疫球蛋白，按照WHO/疾病控制和预防中心推荐意见）。

2、孕妇中研究的抗病毒药物仅有拉米夫定、 替比夫定和替诺福韦。

3、大多数研究中，妊娠28-32周开始进行抗病毒治疗。

4、大多数研究中，在出生到产后3个月期间停止抗病毒治疗。停止治疗期间，应该每3个月监测一次ALT突增，共6个月。

5、有关常规推荐抗病毒治疗的HBV DNA水平数据有限。保守建议HBV DNA水平200，000 IU/mL（100 万拷贝/mL）。

6、对于免疫活动型乙肝孕妇，治疗应该以非孕妇的推荐意见为基础。

7、母乳喂养不是禁忌。这些抗病毒药物很少经母乳排出，不大可能导致显著毒性。婴儿低病毒水平暴露的未知风险应该与母亲进行沟通。

8、妊娠期和哺乳期服用抗病毒药物母亲所生婴儿的长期安全数据不充分。

9、剖腹产不是指征，因为支持获益的相关数据不足。

推荐意见8B：AASLD不推荐HBsAg阳性、HBV DNA≤200，000 IU/mL的孕妇使用抗病毒药物，

以减少围产期乙肝传播风险。（证据质量/确定性：低；推荐强度：强）

儿童CHB的治疗

推荐意见9A：AASLD建议ALT水平和可测HBV DNA水平升高的HBeAg阳性儿童患者（2-18岁），进行抗病毒治疗，以实现持续性HBeAg血清学转换的目标。（证据质量/确定性：适度；推荐强度：有条件）

1、大多数研究中，ALT 升高（1.3 ULN）至少 6 个月，伴HBV DNA升高列入研究。考虑到HBV DNA 水平在儿童时期通常很高（106 IU/mL)，推荐治疗相关限定值低一些是没有根据的。然而，如果发现HBV DNA水平106 IU/mL，治疗就可能推迟，直至肝脏疾病和自发性HBeAg血清学转换的其他原因被排除。

2、IFN-α-2b批准用于1岁及以上儿童，而拉米夫定和恩替卡韦批准用于2 岁及以上儿童 。Peg- IFN-α-2a （180 μg/1.73 m2体表面积，最大值180 μg，一周一次）不被批准用于儿童CHB，但批准用于5 岁及以上儿童慢性丙肝治疗。临床医生可以考虑使用这种药物治疗慢性HBV感染儿童。

3、与拉米夫定相比，恩替卡韦治疗发生病毒耐药的风险较低。

4、替诺福韦批准用于12岁及以上儿童。

5、IFN-α-2b的治疗持续时间是24周。

6、经研究的口服抗病毒药物治疗持续时间是1-4 年。在服用口服抗病毒药物时，可能要谨慎将HBeAg血清学转换作为治疗终点，按照成人推荐继续12个月的巩固治疗。目前还不明确巩固治疗时间长能否降低病毒学复发几率。

7、对于停止抗病毒治疗的儿童，应每 3 个月监测其病毒血症复发、ALT突增和临床失代偿情况，持续至少 1 年。

推荐意见9B：AASLD不推荐ALT持续正常的HBeAg阳性儿童患者（2-18岁）使用抗病毒药物，无论其HBV DNA 水平的高低。（证据质量/确定性：极低；推荐强度：高）

1、儿童的正常ALT还没有明确定义，但基于临床试验定义和有限的文献，其保守值是30 U/L。

2、虽然一些IFN的研究包括正常ALT值的儿童，但口服抗病毒药物的研究不包括正常ALT值的儿童