长期发热的病因诊断方法（一）
感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因
不明原因长期发热(fever of unknown origin,FUO or FOU), 其定义为发热持续2―3周以上,体温≥38 5℃, 经详细询问病史、体检和常规实验室检查仍未能明确诊断者。ＦＵＯ的原因复杂,但可概括为感染、结缔组织病、血液病及恶性肿瘤四大类。
感染仍是FUO 最常见、最重要的原因。根据近年我科不明原因长期发热110例临床分析显示,感染性疾病占FUO病因的52.7％,其中细菌性感染47例包括伤寒、感染性心内膜炎、败血症和腹腔脓肿等, 而结核病占感染性疾病的46.6％, 且以肺外结核居多(占结核病的2/3); 其次CMV病毒和其它既往不常见的病原体如伯氏疏螺旋体和HIV、阿米巴和真菌等引起的感染也可表现为FUO,值得注意。
近年来结核病有增多趋势, 尤其是老年人, 临床表现多种多样, 很不典型。结核病, 特别是肺外结核如深部淋巴结结核、肝结核、脾结核、泌尿生殖系统结核、血型播散性结核及脊柱结核临床表现复杂, 在长期不明原因发热中占相当比重,应予重视。详细询问病史和全面细致的体检可能提供一定线索, 抓住可疑阳性线索, 一追到底是明确诊断的关键。结核病一般起病缓慢, 以长期低热为主, 每于午后或傍晚开始低热, 次晨体温可降至正常; 可伴乏力、盗汗及消瘦等症状。或无明显不适, 但体温不稳, 常于活动后出现低热。部分患者可有间歇性高热, 或病情进展时出现高热, 呈稽留热或弛张热型。尽管患者高热, 但一般情况相对良好, 有别于一般细菌性感染或恶性病变发热患者的消耗和极度衰弱。患者周围血白细胞计数可正常, γ-球蛋白比例增高, 血沉常增快, 结核菌素(ＰＰＤ)试验可呈强阳性反应。然而, ＰＰＤ试验阴性并不能排除结核, 特别是血行播散性肺结核。其早期X线胸片可正常, 李龙芸等总结整理1953-1997年中华内科杂志124例发热病例的临床病理讨论报道, 7例经尸检证实肺内有血型播散性肺结核者中有4例生前胸片正常, 生前作肝活检常有助诊断。该组14例结核病患者, 仅1例生前诊断与尸检相符, 余13例均误诊, 值得注意。肺结核及颈淋巴结核一般不难诊断,可经X线胸相、痰查抗酸杆菌及淋巴结活检确诊。脊柱结核好发于下胸腰椎,患者常诉腰痛或髋部疼痛, 活动后加重, 平卧位亦不减轻, 下胸腰椎正侧位相可发现椎体呈楔形变, 若阴性, 高度疑及本病者应作下胸腰椎的ＣＴ扫描以助诊断。肝脾结核很难诊断, 一般需要病理证实, 试验性抗痨治疗很难短期奏效。临床上遇不明原因长期发热伴进行性肝脾肿大, 持续性肝区疼痛、压痛者应警惕肝结核的可能性, 如伴贫血, 球蛋白增加, 碱性磷酸酶增高及血沉增快者, 应行肝穿刺活组织检查; 必要时在腹腔镜直视下作活检。对经皮肝穿刺和(或)腹腔镜检查阴性不能确诊的肝占位, 且患者一般状态较好、乙肝标记阴性者, 应及早剖腹探查确诊。脾结核可以ＦＵＯ及脾肿大为主要表现, 发热伴左上腹不适者应作腹部Ｂ超或ＣＴ扫描, 有时可发现脾内占位病变, 因脾结核或脾型淋巴瘤单凭临床表现和影像学鉴别有一定困难, 12个月试验性抗结核治疗亦难奏效,及时剖腹探查有帮助诊断的作用,脾肿大者尚有治疗意义。总之,ＦＵＯ并腹内肿块者应及早剖腹探查。值得注意的是, 结核病尚可有变态反应性表现, 可有游走性多发性关节炎或关节痛及下肢结节红斑和发热, 水杨酸制剂无效, 仔细检查或询问既往有无结核病史,胸片发现结核灶或PPD试验强阳性提示结核,给予试验性抗结核治疗可奏效。无反应性结核常见于严重免疫抑制患者,可出现高热、骨髓抑制或类白血病反应应予重视。对可疑患者应及早行肝、脾、淋巴结活检.
伤寒、感染性心内膜炎、膈下脓肿或肝脓肿也是ＦＵＯ的常见病因。长期发热而白细胞计数正常或减低,特别是夏秋季节发热、脾大伴肝功能异常和腹泻、腹胀者应多次作血培养检查, 如血、骨髓、粪便分离到伤寒杆菌可确诊伤寒。病程中动态观察肥达反应的“Ｏ”抗体和“Ｈ”抗体的凝集效价, 恢复期有4倍以上升高者有辅助诊断意义。感染性心内膜炎典型者诊断多无困难。但对原无基础心脏病又无明显心脏杂音者诊断较为困难。临床上反复短期用抗生素, 反复发热, 用药后热退者应警惕本病的可能性。尤其应仔细听诊心脏有无杂音及杂音的动态变化, 注意患者有无不能解释的进行性贫血、脾肿大、镜下血尿及淤点淤斑等栓塞现象。拟诊者在抗菌药物应用前应多次抽血行血培养。及时作经体表二维超声心动图检查, 对探测赘生物的部位、大小、数目及形态均具诊断意义。必要时经食道作二维超声心动图,能检出1-1 5ｍｍ的赘生物,且不受机械瓣回声的影响, 其检出赘生物的阳性率达90％-95％, 明显优于经体表二维超声心动图。腹腔内脓肿是ＦＵＯ常见病因, 尤以肝脓肿和膈下脓肿最为多见。肝脓肿如脓肿位于深部, 肝肿大不明显, 局部体征轻微或缺如而以FUO为主要表现时易误诊。患者多有血清碱性磷酸酶增高, 肝酶异常和胆红素增高, 仔细查体仍可发现肝区压痛。细菌性肝脓肿患者毒血症状重, 多表现为寒战、弛张高热, 肝区胀痛等, 易并发中毒性休克, 周围血白细胞总数及中性粒细胞增高, 腹部Ｂ超可见多发液性暗区, 早期可见低回声区内有点状回声增强。腹部CT扫描对肝脓肿的诊断率达90％-97％。Ｂ超或ＣＴ扫描指导下诊断性穿刺获脓液可确诊。此外,本病可继发于败血症, 血培养可分离到金黄色葡萄球菌或大肠杆菌及其它革兰阴性杆菌。阿米巴肝脓肿以单发脓肿居多,毒血症较轻,穿刺抽出巧克力色脓液和ＥＬＩＳＡ法检测血清阿米巴抗体有助诊断。膈下脓肿往往继发于溃疡病或阑尾炎穿孔基础上或腹腔手术后,患者有高热等毒血症状,下胸或上腹部疼痛,可有胸腔积液或下叶肺不张等表现,胸腹部联合ＣＴ扫描是诊断膈下脓肿的较好诊断方法,在Ｂ超或ＣＴ引导下行穿刺获脓液可确诊。
病毒性疾病一般病程自限, ＥＢ病毒和巨细胞病毒感染可作为FUO的病因,诊断主要依据为分离到病毒, 或血清学相应抗原或特异性IgM抗体检测。HIV患者并发机会感染时也可表现为FUO, 重视病史并检测HIV抗体有助诊断。
此外, 对于长期应用广谱抗生素或免疫抑制剂的患者若出现不明原因长期发热时尚应除外深部真菌病, 如合并粘膜念珠菌病时更应注意检查心脏和肺部,根据相关临床症状采集痰、尿或血标本作真菌培养以助诊断。
可致发热的血液病
发热待查是临床上常见且棘手的难题。某些血液病本身可致发热,应予重视。
1、溶血性贫血
溶血性贫血可致低或中度发热,罕见高热。机制可能与红细胞破坏及引起溶血的原发病(如结缔组织疾患等)有关。常见发热的溶血性贫血有血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、其它血管内溶血及自身免疫性溶血性贫血等。溶血性贫血引起的发热合并贫血及溶血表现,且随着溶血被控制体温渐恢复正常。疟疾引起的溶血性贫血可致高热(39℃以上)、寒战、大汗等。
2、恶性组织细胞增生症(恶组)
该病多伴高热,可持续,可不规则。抗生素控制无效,部分病例对肾上腺皮质激素有反应。恶组致高热的机制不详。此类高热有恶组的表现,如肝脾淋巴结大、黄疸、消瘦、腹水、血细胞减少,骨髓出现恶组细胞。
3、反应性噬血细胞综合征
该病致发热与恶组类似。但在本质上属良性病。一般支持治疗适当,疾病呈自限性,发热可随血象改善而消失;若是感染引起的反应性噬血细胞增多,发热往往与感染有关。控制感染,则控制发热。
4、淋巴瘤
淋巴瘤可致高热、不规则热。也对抗生素无反应。肾上腺皮质激素和化疗效佳。此类发热合并淋巴瘤的表现,如浅表或深部淋巴结肿大、纵隔增宽、肝脾大或胃肠浸润表现、皮肤浸润表现,可通过病理查到淋巴瘤细胞。部分患者发展为淋巴瘤白血病期,可见外周血和骨髓中出现瘤细胞。
5、急性非淋巴细胞白血病Ｍ7型
该型白血病以原始、幼稚巨核细胞恶性增生为主,可合并急性骨髓纤维化,伴高热,用抗生素无效,外周血及骨髓内可出现大量原始幼稚巨核细胞和纤维组织,预后差,化疗后,体温可有一定程度改善。完全缓解病人,体温可正常。
