桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌：两者有关联吗？

桥本甲状腺炎（简称HT）是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，甲状腺乳头状癌（简称PTC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，临床上常见两种疾病并存，本文将从两者的临床病理特点、相互关系以及发病机制三个方面进行探讨。空军总医院普通外科王石林

首先介绍一下桥本甲状腺炎和甲状腺乳头状癌的临床病理特点。

HT，又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎（CLT），1912年最早由日本学者Hakaru Hashimoto描述，其病理学特征为甲状腺内弥漫性淋巴细胞浸润，纤维化以及实质萎缩．常伴有甲状腺功能异常和甲状腺肿大。90％的HT患者抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗（TgAb）滴度增高。超声检查显示甲状腺回声减低、不均匀，血管丰富，可伴有边缘清晰低回声微小结节。临床评估加抗体检测是初步诊断依据。病理诊断则是诊断的金标准。HT的发病率约为0．3‰～1．5％。女性发病率约为男性的5～20倍。

近些年来，甲状腺癌尤其是甲状腺乳头状癌的发病率不断攀升。PTC约占甲状腺癌的90％以上。病理学上，PTC可见分化良好的柱状上皮呈乳头状突起，核清晰伴嗜酸性细胞浆，常可见钙盐沉积。预后较好，术后生存期在10～20年以上。

其次，我们了解一下桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌的关系。

对于这个问题，从相互的两个方面进行讨论。

一是桥本甲状腺炎患者并发甲状腺乳头状癌的风险。1955年，Dailey提出有关桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌的之间的关联问题。早期的研究多是对手术标本的回顾性分析．在8项甲状腺手术切除标本(9 431例)的研究中，PTC在HT人群中的患病率为9．46％～36．60％，平均27．56％。

近10年来多采用细针穿刺细胞学(FNAC)检查。在8项FNAC标本(18 023例)的研究，HT患者PTC的患病率为0％～2．95％间，平均1．20％。

以上都是8项大样本的研究，但得出的结论明显不同。造成结论不同的原因首先认为是取材方法不同所致，而研究人群的种族、地理位置、性别差异等因素也有一定相关性。另一个重要的原因是，大部分HT患者并不需要手术，采取手术治疗者，已经是恶性肿瘤的高危人群，因此出现了选择偏倚及相关混杂因素。

尽管FNAC诊断HT患者是否伴发PTC是已被公认的方法，其敏感性大于90％。但可能出现假阳性（HT相关的滤泡细胞改变误认为甲状腺肿瘤）和假阴性（活检的细胞数不够而被漏诊）。

二是甲状腺乳头状癌患者并发桥本甲状腺炎的风险。在这个问题上，东西方三位不同的研究者Yoon、Singh 、Lee等在其各自的研究中结果相似，即PTC患者伴有I-IT，比其他甲状腺良恶性病变伴有I-IT要高。分别为28．7％；15％和23．2％（2471/10648)。

与单纯PTC患者比较，PTC伴发HT者的特征为多见于女性，往往是多个病灶，不伴甲状腺外侵袭，不伴淋巴结转移，术后肿瘤复发率低。

最后，我们看一下目前对于两者发病机制相关联系的基础研究。

桥本甲状腺炎和甲状腺乳头状癌发病机制有两种假说。炎症反应假说和TSH升高假说。讨论最多的是炎症反应假说。在炎症反应中首先是活性氧自由基引起DNA损伤，导致DNA突变，其次是多种因子（趋化因子、细胞因子、生长因子等）引起基质细胞损伤，导致基质反应性改变，形成肿瘤。但研究也发现淋巴细胞浸润的另一方面，作为一种免疫性应答，可以阻滞肿瘤进一步生长发展。在临床上因此可以见到PTC并发HT多见于年轻女性、肿瘤侵袭性低、肿瘤体积小、包膜侵润和淋巴转移少，预后相对好；且这些患者复发率低，存活率更高。TSH升高假说认为，HT患者体内升高的TSH会刺激滤泡上皮细胞增殖，进而促进PTC形成。因此临床上对HT患者采用抑制治疗可以降低TSH水平．并降低临床PTC的发生率。

除了炎症反应假说和TSH假说之外．还有关于HT和PTC是否有共同的分子通路改变的研究和争议。部分研究者认为存在共同通路的改变。他们对P13K／Akt、CD98、RET／PTC基因重排、p63以及hOGGl等进行了研究。他们的研究认为，HT和PTC在这些分子通路上的表达是一致的，和不是这两种疾病的甲状腺良恶性疾病有着明显的差异。

但也有不同的看法。约翰霍普金斯医院的研究者们认为，最近20年，桥本甲状腺炎和甲状腺乳头状癌之间的关联，是桥本甲状腺炎的手术例数大大增加的原因。到底是否是超声检查的常规应用，使两个相对常见疾病的同时出现，还是有真正的因果关系，尚不得而知。如果真有因果关系，是癌先出现，还是自身免疫先出现，目前还不清楚。作者分析，甲状腺乳头状癌是始动损伤，然后诱导淋巴细胞浸润，在某些患者可以进展至具有完全特征的桥本甲状腺炎，而在另一些患者中维持在慢性非特异性甲状腺炎阶段，在这个阶段是一种“温和形式”的淋巴细胞浸润。因此甲状腺淋巴细胞细胞浸润似乎是甲状腺肿瘤性转化的结果，而不是相同通路的一部分。

参考文献：

陈国芳 刘超， 桥本甲状腺炎伴甲状腺乳头状癌：因果或是偶然？

[J] 中华内分泌代谢杂志 2013，29（12）：1006-1009

Patrizio Caturegli 等 ，桥本甲状腺炎：约翰霍普金斯医院手术病理百年回眸 [J] 甲状腺 2013（2）：23:65-74