骨髓干细胞治疗肝纤维化的展望研究

生命科学是20世纪发展最为迅猛的学科之一，已成为自然科学中最为引人注目的领域，其中干细胞（stemcells）的研究更是近几年的研究热点。对干细胞研究有助于人类认识的生长、分化，生物的发育机制等生命的基本规律，对生物学和人类生命健康有重大意义，正因为如此，1999年末美国Science杂志公布的十大科学成果评选中，“干细胞研究的新发现”荣登十大科学成果之首。

干细胞是进化适应过程中集体保留下来的一部分未分化的原始细胞，具有自我更新能力和多向分化潜能的特点。在胚胎和成熟组织中存在此类细胞，前者称之为胚胎干细胞（EmbryonicStemcell）,后者则称之为组织干细胞（SsmaticStimcell）.最近研究表明，成年动物的组织和器官中普遍存在干细胞，对其损伤后的修复和再生起着关键性的作用，亦为利用成体干细胞治疗疾病提供了可能。

原位肝移植是目前治疗终末期肝病的最理想的方法，但缺乏供体、手术费高昂和长期使用免疫抑制剂等因素阻碍了其推广。目前干细胞研究已在医学领域取得了令人瞩目的成就，也为终末期肝病的治疗提供了新思路。骨髓干细胞可以横向分化为干细胞而没有细胞融合，且分化后为功能完备的干细胞。Crosby等在临床骨髓移植后，采用免疫荧光标记法探测到干细胞可以分化成卵圆细胞、肝细胞、胆管细胞。应用骨髓干细胞治疗疾病较传统方法具有很多优点：取材容易，体外培养、传代及扩增容易，直接取材于患者本人，安全性高，没有异体排斥反应，并且避免了胚胎肝细胞研究的伦理学争论，故临床应用前景非常突出。由于骨髓干细胞有很强的可塑性，在生理或病理的情况下可能被“征募”到循环中参与远处多种组织的再生，但这种“自发”的“征募”作用较弱，人们想到用骨髓干细胞动员剂将骨髓干细胞“驱赶”到外周血中，从而使外周血干细胞得到治疗数量，利用肝细胞“自发”的向损伤组织“归巢”，并在特定的组织为环境作用下分化为受损组织细胞的特性，达到修复缺血损伤的作用。目前，被国际上批准使用与骨髓干细胞动员的动员剂有干细胞因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等。

研究发现，骨髓干细胞不仅可向多种组织细胞分化，表现出很强的可塑性，而且还存在广泛的迁移现象。2001年，wright等通过构建一对连体小鼠共同分享一套循环，发现骨髓干细胞不仅大量存在于骨髓中，而且可见部分细胞进入到外周血循环，在骨髓及外周血之间活跃地迁移。并且当机体在应急、损伤、药物（如干细胞动员剂）等作用下，外周循环中的干细胞数量可明显增加，即干细胞的动员（mobilization）,目的可能是促进组织修复。Orlic等报道在心肌梗死模型小鼠中，联合应用干细胞因子（stemcellfactor,SCF）和粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF）动员干细胞进行治疗，发现动员剂可提高外周血干细胞数目增加正常量的250倍。同时，由试验表明干细胞有向损伤组织迁移的特性，即干细胞的归巢（homing）,Helmuth形象地称之为“干细胞听到损伤组织的召唤“。组织损伤时存在炎症反应，可表达多种趋化因子如白细胞介素-8、单核细胞趋化蛋白、肿瘤坏死因子等，同时血管内皮细胞多种黏附分子表达上调等一系列微环境的改变，可能是干细胞归巢的始动因素，那么对于受损的肝脏，通过动员骨髓干细胞以提高外周血干细胞数量，是否存在干细胞归巢数量的增加？

目前国内外在心肌梗死领域应用骨髓干细胞进行治疗的报道较多，既往的研究认为骨髓干细胞在心肌梗死后能迁移到悉尼受损部位，在心脏环境中分化为悉尼细胞核徐冠内皮细胞，参与坏死袭击组织的再生。但美国华盛顿大学Field等赫斯坦福大学医学院Balasm等研究认为，骨髓干细胞最终不能分化为新的心迹细胞，但可促进受损组织的新生血管形成，心肌梗死患者可能收益于此。而血管内皮祖细胞（EPC）是成熟血管内皮细胞的全体细胞，属于干细胞群体。有学者从骨髓及外首血中分离到内皮祖细胞，体外诱导分化可表达内皮细胞特征性的抗原，提示内皮祖细胞不但村与骨髓，也存在于外周血。在动物实验中，已证实一直体外培养扩增的EPC可以有效增强缺血组织的血管再生和侧枝循环。由此我们设想，骨髓干细胞动员，也包括了促进血管内皮祖细胞的动员，即有可能促进受损肝组织的血管修复或血管再生，并进一步预防肝纤维化，改善肝功能。