肝癌靶向治疗面面观

肝癌作为一种全身性的疾病，早期可以通过多种局部治疗手段，包括手术切除，肝动脉化疗栓塞，射频消融，无水酒精注射等进行治疗。然而，由于起病隐匿，大多数肝癌患者起病即为晚期肝癌，失去手术切除、局部消融等根治性治疗的机会。对于不可切除进展期及转移性肝癌患者，系统性治疗是目前主要的治疗策略，主要包括分子靶向治疗，化疗及免疫治疗。最新的国际指南及2019年卫健委新颁布的《原发性肝癌诊疗规范》都将分子靶向治疗作为晚期肝癌的标准治疗策略。然而，肝癌分子靶向治疗药物选择众多，如何进行合理的选择，提高治疗疗效是广大患者最关心的问题。

首先，我们需要明确哪些肝癌患者需要进行分子靶向治疗。

根据国际权威指南及卫生部诊疗规范，以下几类肝癌患者推荐进行分子靶向治疗：

1、诊断肝癌时合并肝内大血管侵犯（如门静脉，肝静脉，下腔静脉）的患者；

2、肝癌合并远处转移的患者，如淋巴结转移，肺转移，骨转移，脑转移的患者；

3、虽然没有出现血管侵犯、远处转移，但肝内多发性肿瘤，进行介入治疗效果不佳的患者；

哪些患者不适合分子靶向治疗？

虽然肝癌的分子靶向治疗被国内外指南推荐为进展期或转移性肝癌主要治疗策略，但一下患者并不适合进行分子靶向治疗：

1、肝功能严重失代偿的患者，包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；

2、体力评分不佳（ECOG≥2分）的肝癌患者；

3、合并严重感染的肝癌患者；

4、有活动性出血（如消化道出血）肝癌患者；

5、严重心、肺、肾功能不全的肝癌患者；

6、妊娠或哺乳期患者；

目前肝癌分子靶向治疗药物有哪些？

一线分子靶向治疗药物：

一线分子靶向治疗是指南首先推荐的、治疗效率最高的分子靶向药物，包括：

1、索拉非尼

索拉非尼是第一个获得美国FDA批准用于晚期肝癌的一线靶向治疗药物。作为口服的酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼通过阻断RAF/MEK/ERK信号通路并抑制VEGF，PDGFR抑制肿瘤增殖及新生血管形成。在欧美地区开展的SHARP临床研究和在亚太地区开展的ORIENTAL国际多中心临床研究证实了索拉非尼在晚期肝癌中的疗效和安全性，开创了肝癌靶向治疗时代。这两项著名的国际多中心临床研究表明，索拉非尼治疗不同种族，不同地域的肝癌患者都具有生存获益。

2、仑伐替尼

继2007年索拉非尼被批准为晚期肝癌一线用药后，多种抗血管分子靶向药物陆续展开国际大型III期临床试验，如布立尼布(Brivanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、利尼伐尼(Linifanib)等，然而这些药物在控制肝癌的疗效方面均未能超过索拉非尼，试验都以失败告终。仑伐替尼(Lenvatinib，E7080)是新型酪氨酸激酶抑制剂。2018年，一项开放性、多中心、Ⅲ期非劣效研究(REFLECT)证明仑伐替尼在总体生存期OS方面不劣于索拉非尼。尤其值得一提的是，REFLECT研究亚组分析发现仑伐替尼对于亚洲肝癌患者，尤其是乙肝相关的肝癌患者生存获益显著。基于REFLCET研究，仑伐替尼先后获得日本，欧美，中国FDA上市批准，并作为Ⅰ级推荐写入2018版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》。

二线分子靶向治疗药物：

二线分子靶向药物，是一线靶向治疗药物失效或是耐药，或者不能耐受一线用药的情况下，选用的药物。

目前晚期肝癌的二线靶向药物包括：

1、瑞格非尼

长期以来，索拉非尼治疗失败后的二线靶向治疗探索十分困难，多项国际大型Ⅲ期临床研究均以失败告终，包括抗血管生成小分子靶向药物布立尼布，mTOR抑制剂依维莫司等。瑞戈非尼是索拉非尼的氟代药物，其分子结构与索拉非尼相似，可抑制肿瘤微环境中的多种激酶，具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖等作用。2016年，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌RESORCE临床研究发现，瑞戈非尼较安慰剂可延长患者中位生存期和中位疾病无进展生存期。基于RESORCE研究，2017年，美国FDA和中国FDA相继批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗进展或耐药的晚期肝癌患者。

2、卡博替尼

卡博替尼(Cabozantinib)是一种新的多靶点抗肿瘤药物，最初用于晚期甲状腺髓样癌和肾癌的治疗。针对晚期肝癌的CELESTIAL临床研究表明，卡博替尼治疗组患者中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月(HR=0.76，P=0.005)；疾病控制率两组分别为64%及33%。CELESTIAL临床研究是继瑞戈非尼后又一项二线治疗晚期HCC获得成功的Ⅲ期临床研究。2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。目前，由于卡博替尼尚未获得CFDA正式批准，国内尚无法开具卡博替尼作为肝癌的二线靶向治疗的处方用药。

3、雷莫芦单抗

AFP升高的晚期肝癌患者预后很差。索拉非尼治疗失败后，大约有一半的患者AFP≥400ng/ml，需要有效的治疗药物用于这类患者。雷莫芦单抗是人IgG1单克隆抗体，能够抑制VEGFR2配体的活化。在之前的随机、对照Ⅲ期REACH临床研究中，雷莫芦单抗作为二线治疗索拉非尼进展晚期肝癌患者未能显著改善患者总生存期，但在基线AFP≥400ng/ml的亚组中，总生存期获得了延长。基于REACH研究亚组分析的结果，REACH-2临床研究进一步评估了雷莫芦单抗用于AFP≥400ng/ml的晚期肝癌患者的疗效和安全性。研究结果表明，雷莫芦单抗治疗组患者中位生存期长于安慰剂组(8.5个月vs7.3个月，HR=0.710，P=0.0199)。无进展生存结果提示雷莫芦单抗治疗组亦优于安慰剂组(2.8个月vs1.6个月；HR=0.452，P0.001)。REACH-2临床研究是第一个基于肿瘤标志物筛选的肝癌患者人群中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，为基线AFP升高的患者的二线治疗带来了新选择。

晚期肝癌患者如何选择适合的分子靶向药物？

肝癌靶向药物的选择，需要根据患者的肿瘤情况，肝功能，体力状态，副作用发生的风险以及经济因素进行综合判断。索拉非尼作为肝癌第一个进入医保的分子靶向药物，其疗效及安全性经历了十余年临床实践证实，已成为中国晚期肝癌患者最为普遍使用的一线靶向药物。仑伐替尼是2018年新获批的分子靶向药物，其治疗疗效不劣于索拉非尼，在具有乙肝感染背景的肝癌患者人群中疗效更佳，但目前尚未进入医保，属于自费使用的靶向药物。瑞格非尼是索拉非尼治疗失败后的首选二线靶向治疗药物。瑞格非尼治疗靶点较索拉非尼更加广泛，其手足综合征，腹泻，高血压等副作用较索拉非尼更为明显。因此，对于无法耐受索拉非尼副作用的肝癌患者，亦不推荐使用瑞格非尼治疗。对于这部分患者，如果甲胎蛋白400ng/mL，可以考虑应用雷莫芦单抗进行治疗。而对于甲胎蛋白阴性的患者，卡博替尼是目前可以选择的二线靶向治疗药物。然而，这两种靶向药物目前仅在美国及欧盟地区获批上市，国内患者需要等待CFDA批准后才能通过正规处方购药。

一线二线靶向治疗都失败了，后续治疗如何进行？

目前晚期肝癌尚无标准的三线靶向治疗药物，因此二线靶向治疗失败的患者治疗成为晚期肝癌治疗的难题。解决的方案目前主要分为两个方面，一是参加新药临床研究，例如参加免疫治疗联合分子靶向治疗的临床研究，免疫治疗联合化疗的临床研究，免疫检查点抑制剂之间的联合治疗临床研究；二是采用靶向治疗和局部治疗之间的联合模式。在靶向治疗过程中根据肿瘤的进展情况给予相应的局部治疗，例如靶向治疗联合介入或肝动脉灌注化疗，支气管动脉灌注化疗，免疫治疗联合射频、局部放疗等治疗策略。晚期肝癌与其他瘤种的治疗模式不同，已发生远处转移的肝癌患者，在系统治疗的基础上可以针对其肝脏局部病灶进行治疗；如果肝外病灶没有进展，仅仅是肝内病灶进展时，可以先进行肝内局部治疗；当肝内广泛进展不能实施局部治疗时，再调整系统治疗措施。

结语

随着肝癌靶向治疗及新兴的免疫治疗的出现，中晚期肝癌的治疗进入了多元化、多模式时代，多种新型的分子靶向药物的出现使晚期肝癌患者的生存得到了大大的延长。今后晚期肝癌的治疗模式将向慢性病管理模式转变。复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科以中晚期肝癌的综合治疗为特色，秉承肝癌治疗全程管理的理念，将肝癌的局部治疗及系统治疗相结合，充分评估患者的一般情况，基础肝病及肿瘤生物学特征，在此基础上制定合理、完整的计划方案，并动态观察患者的治疗反应，适时修订和不断完善治疗方案，开展多学科联合的个体化治疗，为广大肝癌患者带来更好的生存获益。