骨肿瘤的药物治疗有哪些？

不同的肿瘤应选择不同的化疗。主要依据肿瘤的生物学特性及对抗肿瘤药物的敏感性来选择。如骨肉瘤是以大剂量甲氨喋呤、顺铂、阿霉素、异环磷酰胺为主的化疗。而尤文肉瘤则是以长春新碱、阿霉素、放线菌素D、环磷酰胺和Vp-16为主的联合化疗。

一、化疗药物

（一）相关概念

1、细胞周期：指细胞从前一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的活动过程，可分为G1期（主要进行细胞体积的增大，并为DNA合成作准备。不分裂细胞则停留在G1 期， 也称为G0 期）、S 期（DNA 合成时期）、G2期（细胞分裂准备期，继续RNA和蛋白质的合成）、M 期（细胞分裂期）。

2、增殖细胞群：指处于细胞周期中按指数不断分裂的细胞，这部分细胞占肿瘤全群的比例称生长比率（growth fraction,GF）。GF值越大，肿瘤生长越迅速，对药物越敏感。反之，亦然。

3、静止细胞群：即G0期细胞。指暂不增殖的后背细胞。当增殖细胞群的细胞被大量杀灭后，这类细胞即可补充。G0期细胞是肿瘤复发的根源。

4、无增殖能力细胞群：细胞不具备增殖能力，最终老化死亡。

（二）作用机制

在恶性骨肿瘤的化学治疗中，化疗药物通过抑制DNA合成、破坏DNA的结构与功能、抑制蛋白质的合成及改变机体激素平衡等多方面的作用，起到杀死肿瘤细胞的作用，从而达到临床治疗的作用。化疗药物通常杀伤增殖细胞群，GF值越大即细胞增殖周期愈短的肿瘤，对化疗愈敏感。

（三）分类

按作用原理分类

1、抑制DNA合成

（1）二氢叶酸还原酶抑制剂：使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，脱氧胞苷酸合成受阻而抑制肿瘤细胞DNA的合成。如甲氨蝶呤等。

（2）胸苷酸合成酶抑制剂：阻止脱氧尿苷酸甲基化，使其不能转变为脱氧胸苷酸而抑制肿瘤细胞DNA的合成，如氟尿嘧啶等。

（3）嘌呤核苷酸合成酶抑制剂：阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，如巯嘌呤等。

（4）核苷酸还原酶抑制剂：阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，抑制肿瘤细胞DNA的合成，如羟基脲等。

（5）DNA多聚酶抑制剂：影响DNA的合成，干扰DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，如阿糖胞苷等。

2、抑制蛋白质合成

（1）影响微管蛋白装配药：干扰肿瘤细胞有丝分裂时纺锤体的形成，如长春新碱等。

（2）干扰核蛋白体功能药：抑制肿瘤细胞蛋白合成的起步阶段，如三尖杉酯碱等。

（3）阻止氨基酸供应药：能降解血液中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺酸的供应，如门冬酰胺酶。

3、破坏DNA的结构与功能

（1）烷化剂：烷化基团与瘤细胞的亲核基团反应，与DNA发生交连而破坏DNA，如环磷酰胺。

（2）金属化合反应剂：顺铂产生的二价铂可与DNA上的碱基交连而破坏DNA。

（3）嵌入DNA干扰核酸合成剂：药物通过嵌入DNA的碱基对之间，干扰转录。如放线菌素D等。

（4）拓扑异构抑制酶：使受损伤的DNA得不到修复，如羟基喜树碱。

4、改变机体激素平衡：起源于激素依赖性组织的肿瘤，可通过改变机体激素的平衡状态而得到治疗，多用于骨转移癌。

（1）直接或反馈作用剂：如应用地塞米松及甲羟孕酮酯治疗淋巴瘤及乳腺癌的骨转移。

（2）阻断性激素受体作用剂：如他莫昔芬（三苯氧胺）阻断雌激素受体治疗乳腺癌、卵巢癌的骨转移。

按细胞增殖周期分类

1、周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents,CCNSA）

CCNSA可杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂和抗癌抗生素。

2、周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）

CCSA仅对增殖周期中某一期有效。作用于S期的药物有羟基脲、氟氧嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等抗代谢药。作用于M期的药物有长春新碱、长春碱。作用于G2期和M期的有紫杉醇。

（三）常见化疗药物

1、抗代谢药：该类药物在化学结构上与核酸代谢必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等类似，通过竞争作用而干扰核苷酸的代谢，阻止肿瘤细胞的增殖，属细胞周期特异性药物，主要对S期敏感。临床上用于骨肿瘤的主要有甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。

1）甲氨蝶呤（MTX）：目前临床上多以大剂量甲氨蝶呤与甲酰四氢叶酸钙（HD-MTX-CF）解救的模式来应用此药。它是1972年由Norman Jaffe首先报道应用的，被认为是骨肉瘤治疗的转折点，这种化疗方法目前已成为骨肉瘤治疗的基本步骤。HD-MTX-CF的单药有效率在20％-30％。所谓大剂量MTX是指每次使用比常规剂量大100倍以上的MTX静滴，一般点滴4-6小时，从而达到克服肿瘤的耐药性，提高肿瘤组织的坏死率的目的。在滴注完后，必须采取解救措施，以免出现生命危险。甲酰四氢叶酸钙是四氢叶酸的类似物，进入体内，转变为亚甲基四氢叶酸和N10-甲烯四氢叶酸，可参与脱氧胞苷酸的合成，可以超越MTX的阻断部位，起到解救作用。在骨肉瘤治疗中，用量为200mg/kg或8―12g/m2（10岁以下12g/m2，10岁以上8g/m2）。

2）氟脲嘧啶（5-Fu）：该药在联合化疗中用于骨转移癌，特别是原发于消化道的肿瘤和乳腺癌效果较好。一般用法是每次300mg/ m2 ,连用5天，4周重复。

2、烷化剂类：是最早应用于肿瘤化疗的药物。该类药物均具有活泼的烷化基团，通过烷化反应，取代DNA相应基团中氢原子，而产生细胞毒作用。一般被列为细胞周期非特异性药物。临床上用于骨肿瘤的主要有环磷酰胺、异环磷酰胺和丙氨酸氮芥。

1）环磷酰胺（CTX）：它没有直接的抗肿瘤作用，必须经肝细胞色素P450氧化酶活化成醛磷酰胺，后者在肿瘤细胞内再分解出磷酰胺氮芥而发生作用。适用于骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳癌等。用法是单药按1g/ m2 静推，定期重复，联合化疗和酌减。

2）异环磷酰胺（IFO）：它是环磷酰胺的同分异构体，作用机制与CTX相同，但抗肿瘤活性强于CTX。适用于软组织肉瘤和骨肉瘤及骨转移癌。用法是按2g/ m2 静滴，连用3-5天。

3）丙氨酸氮芥（MEL）：又称左旋溶肉瘤素，作用机制与氮芥一样，适用于尤文肉瘤、多发性骨髓瘤、乳癌等。用法：口服 0.25 （mg/kg/d）,共4天，3周重复。静脉滴注，每次20-40mg,定期重复。

3、抗生素：该类药物一般由放线菌或者霉菌产生，他们在化学结构上具有醌式的芳香结构，通过嵌合于DNA改变DNA模板而干扰mRNA的合成，属于细胞周期非特异性药物。

1、阿霉素（ADM）：它是从链霉菌株发酵液中提取的一种氨基糖苷类抗生素，抗瘤谱广，对S期细胞最敏感。适用于软组织肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤等。用法为60mg/ m2 分2天给药。对血液系统和心脏的毒性作用需引起注意。

2、吡喃阿霉素（THO-ADM）：该药作用机制与适应症与阿霉素类似，对阿霉素耐药的肿瘤细胞也有效。用法60mg/ m2 分2天给药，主要的毒副作用在血液系统，心脏毒性较阿霉素小。

3、表阿霉素（EADM）：与阿霉素的区别只是在氨基糖部分的4位羟基由顺式变为反式，疗效与阿霉素差别不大，其对心脏和骨髓的毒性明显降低。作用机制和适应症与阿霉素相似。用量是60-90mg/ m2 单次给药或40-50mg/ m2 分2天滴注。

4、米托蒽醌（MIT）：其化学结构与阿霉素相近，具有较强的抗肿瘤活性，与很多抗癌药有协同作用，不会产生交叉耐药。适用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、各种急性白血病等。用法：8-14mg/ m2 ，3周重复，限制剂量在160 mg/ m2 。该药也有血液系统和心脏的毒性作用。

5、更生霉素（ACTD）：又名放线菌素D，是从一种放线菌发酵液中提取的。适用于尤文肉瘤、横纹肌肉瘤。用法：10-15ug/kg,连用5天为1疗程。可有血液及消化系统副作用。

6、博来霉素（BLM）：它与铁的复合物嵌入DNA，引起DNA单链和双链断裂。该药进入体内后，迅速广泛分布，尤以皮肤和肺部较多，因为该处细胞中酰胺酶活性低，博来霉素水解失活少。主要适用于食管癌、肺鳞癌、皮肤癌，恶性淋巴瘤等。用法是15mg/ m2 ,2次/周，4-6周为1个疗程。该药可引起肺纤维化和高热等副作用。

4、植物药：是一类从植物中提取出的含有生物碱等抗肿瘤成分的药物，是细胞周期特异性药物，大部分作用于微管，阻止纺锤体的形成，将有丝分裂停止于中期；另有小部分作用于DNA拓扑异构酶，使细胞分裂停止于晚S期或早G2期。

1）长春新碱（VCR）：它是从夹竹桃科植物长春花中提取出的生物碱，通过抑制微管蛋白的聚合而发挥作用，它还可使细胞增殖同步化，在其后数小时使用的其它化疗药物可以提高疗效。适用于尤文肉瘤、软组织肉瘤、淋巴瘤、骨髓瘤。用法是0.03mg/kg/次，静脉给药。该药有神经系统毒性。

2）依托泊苷（VP-16）：又叫鬼臼乙叉甙。通过作用于DNA拓扑异构酶II，使DNA断裂后不能重新连接，从而发挥细胞毒作用。可用于治疗尤文肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性瘤巴瘤、乳腺癌等。用量是60-100 mg/ m2，连用3-5天。

3）替尼泊苷（VM-26）：又叫鬼臼甲叉甙、威猛。一方面可以抑制胸腺嘧啶核苷合成，另一方面作用于DNA拓扑异构酶II，从而抑制DNA合成和有丝分裂。主要用于治疗恶性淋巴瘤、颅内恶性肿瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、急性白血病等。用量是100 mg/ m2，连用3天。可有消化系统、血液系统、过敏反应等毒副作用。

4）紫杉醇（PTX）：又称泰素，是一种新型的抗微管药物，可促进微管双聚体装配成微管而后通过防止去多聚化过程而使微管稳定化，而此种重组对于细胞生命周期和分裂功能是必要的。主要用于卵巢癌，乳腺癌，肺癌，消化道肿瘤等，用法是135-200 mg/ m2 静滴3小时，3周重复。该药可有过敏反应发生，化疗前应注意预防。

5）泰索帝（TAT）：是从欧洲紫杉的针叶中提取并加以半合成而获得抗癌药。它的作用机制、适应症与泰素相似，但效果略强。用法是75 mg/ m2 ，静滴1小时，3周重复。

5. 激素类：临床上多用于血液系统的肿瘤、骨转移癌，也可用于控制化疗的毒副发应。

1）肾上腺皮质激素：在肿瘤治疗的方面主要有：（1）治疗乳腺癌、淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。（2）恶性肿瘤并发症，如高钙血症、颅内压增高、上腔静脉压迫综合症、脊髓压迫综合症和癌性高热。（3）化疗中保护骨髓造血功能，控制呕吐等不适。

2）雄性激素：可以对抗雌激素的作用，主要用于控制晚期乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤。用法是丙酸睾丸素50mg，深部肌肉注射，2次/周，连用3个月。

3）雌性激素：抑制体内雄激素水平，改变体内激素平衡，破坏肿瘤的生长条件。可用于治疗前列腺癌。用法是溴醋已烷雌酚，10mg/次，口服，3次/天。

4）抗雄性激素：通过竞争性结合雄激素受体，阻止肿瘤对雄性激素的摄取。如氟他胺，适用于前列腺癌。

5）抗雌性激素：三苯氧胺，又称他莫昔芬，为非甾体的抗雌激素药物。通过与雌激素竞争受体而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。用于乳腺癌的治疗。用量是20mg/天。

6、其他

1）顺铂（CDP）：又叫顺氯氨铂。顺铂分子中的铂原子在抗肿瘤作用中有重要意义，它与DNA连形成交连而抑制癌细胞的增殖，属于细胞周期非特异性药物。只有顺式有作用，反式无效。顺铂在水溶液中会逐渐转化为反式和水解。适用于骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌和肺癌。用法是80-120 mg/ m2 ，静脉或动脉滴注，定期重复。要注意水化利尿。顺铂可有泌尿系统和神经系统及过敏反应等毒副作用。

2）氮烯咪胺（DTIC）：在肝微粒体混合功能氧化酶作用下转化为具有烷化活性的产物，抑制DNA和RNA的合成，而发挥作用。适用于软组织肉瘤、恶性淋巴瘤。用法是：400 mg/ m2 ，连用5天。可有消化系统、血液系统、肝肾功能损伤等毒副作用，但较轻。局部刺激比较明显，应注意不要外漏。

二、剂量强度

Hryniuk等在80年代提出了剂量强度的概念，他们所指的“剂量强度”是不论给药途径、用药方案如何，疗程中单位时间、单位体表面积所给药物的剂量，用mg/ m2 /周来表示。“相对剂量强度”（Relative Dose Intensity RDI）则指实际给药剂量强度与人为的标准剂量强度之比。如为联合化疗，则可计算出几种药物的剂量强度及平均相对剂量强度。剂量强度是整个疗程中平均每周所接受的剂量，因此在临床化疗中，不论减低每次给药剂量，还是延长给药间隔时间，剂量强度均有所降低。动物实验治疗中可见，减低治疗药物的剂量强度，常明显降低完全缓解率及治愈率。Atsumasa等在1996年对两组骨肉瘤患者进行了回顾性研究，他们在性别、年龄、肿瘤部位、组织学分型上无明显差异。均采用HD-MTX、DDP、ADM化疗方案（OOS-B），只是剂量强度不同。结果发现剂量强度与5年生存率正相关。MTX的血浆浓度水平在不同病人有所不同，即使是同一病人，在不同疗程也不一样。这可能与年龄、肾脏对MTX的排泄能力等因素有关，同时也受到一些治疗因素的影响，如MTX的给药时间、水化程度等。通过对MTX血浆浓度水平的研究，若干组数据表明MTX的血浆浓度同肿瘤反应率及生存率呈显著的正性关系。ADM的剂量强度与肿瘤反应率和生存率也有显著联系。

在人类肿瘤的临床化疗中，也已有很多资料证明化疗剂量强度与治疗效果明显相关。在临床治疗中，对有治愈可能的患者，应尽可能使用可耐受的最大剂量强度的化疗以保证疗效。当然也不能盲目的追求疗效而不顾大剂量化疗带来的副作用。为获得最大限度的剂量强度，常采取以下措施：1）预先评估患者的承受能力，包括身体条件和经济条件。2）减少联合用药的品种，保证主要的强度。3）可适当应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、自身骨髓移植（ABMT）及外周血造血干细胞移植（PBSCT）等办法，来降低药物对血液系统地影响。