非酒精性脂肪性肝病

NAFLD的分类

根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关，后者由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重，肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝均属于原发性NAFLD范畴;营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物/环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性NAFLD范畴。一般所述NAFLD常指原发性NAFLD。

根据病理改变，NAFLD分为(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，(非酒精性)脂肪性肝硬化三个阶段。

发病机制

NAFLD的发病机制尚不清楚。“2次打击”假说被多数学者所接受。第1次打击与脂肪储积和胰岛素抵抗有关。肝脏脂肪储积，胰岛素清除率下降，可引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗又导致血清中游离脂肪酸增多, 肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载，加重肝细胞内脂肪酸的储积。高胰岛素血症通过增加糖降解和脂肪酸的合成，减少Apo-100的合成来增加甘油二酯的储积。从而形成“第1次打击”。

“第2次打击”指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物及其代谢物的产生超过对其防御或去毒能力。线粒体和微粒体是产生反应性氧化物的主要场所。过氧化脂质诱致膜蛋白变异、乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物、Mallory小体具抗原性;淋巴细胞表型改变如CD4/CD8、CD56/CD8和CD25/CD2增高等;内毒素及TNFα的增高;胰岛素抵抗相关激素如瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛素样生长因子等增高，以及细胞因子如TNFα、TGFβ1、γ-IFN及IL-12、IL-18等介导代谢和免疫功能紊乱。

此外，铁超载、遗传、环境、免疫和药物等因素可能参与NAFLD的发生。

诊断标准

一、临床诊断标准

凡具备下列第1~4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。

1、无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周40 g;

2、除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病;

3、除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大;

4、血清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有γ-谷胺酸转肽酶、三酸甘油等水平增高;

5、肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准;

6、肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。

二、临床分型标准

符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。

(一) 非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项;2. 肝功能检查基本正常;3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。

(二) 非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项;2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周;3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。

(三) 非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项;2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化;3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。

三、影像学诊断

脂肪肝：B超诊断依据：

(1) 肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声;

(2) 远场回声衰减，光点稀疏;

(3) 肝内管道结构显示不清;

(4) 肝脏轻度或中毒重大，肝前缘变钝。CT诊断依据：肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度;肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清者为中度;肝脏密度显著降低甚至呈负值，肝/脾CT比值≤0.5，肝内血管清晰可见者为重度。

肝硬化：影像学诊断依据为肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝表面不规则，肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常，门脉主干管径增粗，门静脉每分钟血流量参数增加，脾脏体积指数增大，胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。

治疗

NAFLD的治疗原则主要为：

(1) 改善生活方式，如节制饮食、增加运动、减肥、禁酒、戒烟、慎用肝毒药物;

(2) 积极寻找并去除可能的病因和诱因;

(3) 处理原发基础疾病或伴随疾病;

(4) 伴有肝功能损害者应用保肝药物阻止慢性肝病进展;

(5) 建议终末期肝病患者接受肝脏移植。

1、处理原发基础疾病

控制体重　适用于体重过重/肥胖的NAFLD患者，目标体重指数为25 kg/m2。每月体重下降1～2kg为宜。中重度肥胖症或肥胖合并糖尿病、血脂异常、高血压等伴发疾病患者，可加用减肥药物如奥司他丁(赛尼可)，甚至进行胃成形手术。

改善胰岛素抵抗和控制血糖　除通过改变生活方式和药物减肥外，可加用二甲双胍、罗格列酮(文迪雅)等药物改善胰岛素抵抗，糖耐量损害和糖尿病患者则需接受胰岛素治疗。

调整血脂紊乱　适用于中重度原发性高脂血症患者。高脂血症合并冠心病或具有2个以上冠心病危险因素患者，对减肥、改善胰岛素抵抗等措施3～6个月仍无效者，可使用贝特类或他丁类调血脂药物。

2、保肝药物治疗

一般选用1～2种药物，疗程半年以上，或用至血清转氨酶复常、影像学检查提示脂肪肝消退为止。

(1) 减少活性氧、拮抗脂质过氧化，如谷胱甘肽及其前体(还原型谷胱甘肽、β甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、S 腺苷甲硫氨酸)、维生素E、水飞蓟素、二氯醋酸二异丙胺;

(2) 消炎、利胆、减少肝脏脂质含量，如熊去氧胆酸;

(3) 保护和修复生物膜，改善肝脏的脂质代谢、抗氧化、抗纤维化,如必需磷脂(多烯磷脂酰胆碱);

(4) 改善肠道菌群紊乱、防治肠源性内毒素血症及其相关肝损伤，如乳酸杆菌、抗TNFα抗体或TNFα受体拮抗剂;

(5)中医中药, 如胆宁片。

(6)脂肪细胞因子的应用：瘦素和脂联素(adiponectin)的应用尚处于药物临床试验阶段。

3、趋铁疗法 适用于肝内铁负荷过度者。

4 、终末期肝病的处理　需防治门脉高压和肝功能衰竭及其并发症。疾病后期施行肝移植常是抢救生命的惟一选择，但肝移植后脂肪性肝炎复发率较高。