肝移植的常见适应症是什么？

我国是病毒性肝炎的高发区，甲、乙、丙、丁、戊五型典型病毒性肝炎广泛存在，而由肝炎病毒引发的重型肝炎病情发展迅速、预后凶险，其中由乙型肝炎病毒导致占重型肝炎的80 ％左右，甲型肝炎病毒仅占1－6 ％ ，丙型肝炎病毒致重型肝炎不同地区报道参差不一，约13－44％，戊型肝炎病毒仅在感染妊娠妇女时易发生重型肝炎；而两种或两种以上肝炎病毒混合感染也是造成重型肝炎的重要原因，约有50 ％的病例属于混合感染。由于重症肝炎在临床表现和针对治疗上的特殊性，于1983 年即将其划分成病毒性肝炎的独立一型。又经几次变更在2000年的西安全国第十届病毒性肝炎会议大会上通过了《我国病毒性肝炎防治方案》。该方案将我国病毒性肝炎分为急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、淤胆型肝炎、肝炎肝硬化等五个临床类型。其中重型肝炎又分为三个临床型：即急性重型肝炎、亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎。

1、重型肝炎的具体诊断标准

(1) 急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病, 在2周内出现极度乏力，明显的消化道症状，迅速出现Ⅱ度以上(按Ⅳ度划分) 肝性脑病，凝血酶原活动度（PTA）低于40 ％ ，并排除其它原因者，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；或黄疸很浅甚至尚未出现黄疸但有上述表现者均应考虑本病。

(2) 亚急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，在2周至24周内出现极度乏力，明显的消化道症状，同时凝血酶原时间明显延长，PTA≤40 ％，并排除其它原因者。黄疸迅速加深，每天可上升≥17.1μmol/ L 或血清总胆红素大于正常值的10倍。其中首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称脑病型(包括脑水肿、脑疝等)；首先出现腹水及其相关症候(包括胸水等) 者，称为腹水型。

(3) 慢性重型肝炎：此型的发病基础有：慢性肝炎或肝硬化病史；慢性乙型肝炎病毒携带史；无肝病史或无病毒携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像学改变（如脾脏增厚等）及生化检测改变者（如丙种球蛋白升高、白/ 球蛋白比值下降或倒置）；肝组织病理学检查支持慢性肝炎。如慢性乙型或丙型肝炎，或慢性乙肝病毒携带者重叠感染甲型、戊型或其它肝炎病毒时要具体分析，应除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重,达到重型肝炎诊断标准（PTA≤40 ％，血清总胆红素大于正常10倍）。

为便于判定疗效及估计预后，亚急性重型和慢性重型肝炎可根据其临床表现分为早、中、晚3期。早期：符合重型肝炎的基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素大于正常10倍，PTA≤30－40 ％，或经病理学证实。但未发生明显的脑病，亦未出现腹水。中期：有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水、出血倾向（出血点或瘀斑），PTA≤20－30 ％。晚期：有难治性并发症和肝肾综合征、消化道大出血、严重出血倾向（注射部位瘀斑等）严重感染、难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿、PTA≤20 ％。

2、重型肝炎的实验室检查

重型肝炎患者肝功能检查之目的是：提供诊断和鉴别诊断的依据；了解肝脏损害的程度；观察病情发展的重要指标；预测预后；指导治疗。临床上重型肝炎常用的肝功能检测指标如下。

（1）凝血酶原时间（PT）和PTA：肝脏在凝血机制中占有极其重要的地位，凝血因子合成能力反映了肝细胞的功能状态，故测定肝脏产生凝血因子的凝血试验实际上是肝功能试验。PT 是检测外源性（组织）凝血中凝血酶原、因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ及纤维蛋白元单独或联合减少的初筛试验，其正常值一般为11～13秒。PT的检测结果在不同实验室、或同一实验室的不同年代可有很大差别，对其临床意义的分析不能依据单一的数据。PTA 由PT 计算而来，消除了各个实验室PT的差别，便于进行比较和统一。国内外学者已公认PTA 40 ％为诊断重型肝炎的一个主要生化指标，由于其变化迅速，便于早期诊断，是目前最灵敏最可靠的方法之一。国内外学者的观察结果均表明，PT或PTA 也是准确判断预后的―项重要指标。PTA 愈低，出血发生率及病死率愈高。临床医师应引起重视的一个问题是在重型肝炎和肝硬化失代偿期患者中，相同数值的PTA 并不代表两者预后相同，其意义并不相同。

（2）血清胆红素：重型肝炎患者因肝细胞严重坏死和损害，功能减退，肝细胞内胆汁分泌器发生代谢性损伤以及胆小管破裂、或被脱落分解的细胞阻塞而致胆红素淤积等因素，导致血清直接胆红素、间接胆红素均增加（肝细胞性黄疸）。重型肝炎并发肝功能衰竭时，常因肝脏血流量减少、缺氧及内毒素血症等诱发或加重肝细胞性黄疸。重型肝炎时, 肝细胞严重坏死和损伤, 总胆红素一般171μmol/L。急性重型肝炎由于在短期内肝细胞迅速破坏，可能在起病3－5天内并不太高，但随着肝细胞坏死进展，血清胆红素平均以每日17.1-34.2μmol/ L 的速度上升，这是急性重型肝炎的特点之一，胆红素升高速度更有意义。亚急性和慢性重型肝炎血清胆红素水平较高，且随病程延长而升高。国内报道一组重型肝炎患者总胆红素平均 342μmol/ L 者，病死率65 ％；另一组患者总明红素平均 531μmol/ L 者，病死率95 ％。可见胆红素愈高，死亡率愈高，预后愈差。

（3）酶胆分离：在胆红素持续进行性增高的同时，ALT 达到一定的峰值后却逐渐下降，甚至最后可以降到正常，但是病情不见减轻反见加重，形成与胆红素互相分离的现象，简称为“胆酶分离”，提示预后不良。这是因为约80 ％的ALT存在于肝细胞浆内，当肝细胞损害时细胞膜通透性改变或破坏，ALT逸出至血液内，疾病早期引起ALT升高。但经过一段时间后ALT 已告衰竭，再加上其半衰期较短，故其血清值逐步下降。“胆酶分离”现象在肝细胞严重坏死10天以后较为显著，但不是所有的重型肝炎均有此现象。慢性重型肝炎“胆酶分离”现象较为常见，急性重型肝炎的早期和存活者多无此现象。

（4）AST/ ALT比值：80 ％的门冬氨酸转氨酶（AST）存在于肝细胞线粒体内，细胞浆中仅占20 ％。丙氨酸转氨酶（ALT）只分布于细胞浆中，故正常肝细胞浆的AST/ ALT比值为0.6左右。急性肝炎时，AST低于ALT，比值 1。这时，肝细胞虽损伤，但线粒体仍保持完整。重型肝炎时，线粒体同时遭到破坏，AST从线粒体中释出，AST/ ALT比值升高。两者的比值可反映肝细胞损伤的严重程度，并可估计预后。国内有资料表明重型肝炎存活者，AST/ ALT比值在0.31-0.63 间，而死亡者多大于1.2。

（5）血清胆碱酯酶（CHE）：CHE主要在肝细胞合成并与白蛋白及凝血因子的合成关系密切，分为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶两种，后者在肝细胞制造，临床主要检测后者，正常值为30～80u/ dL 。此酶若 10u/dL，表明肝细胞严重损伤。急性肝炎时此酶活性增高,但重型肝炎时肝细胞严重坏死和损害，血清CHE活性降低。CHE也是判断重型肝炎预后的一个指标，但其敏感性不如PTA。

（6）血浆胆固醇（CHO）：CHO在肝细胞微粒体内合成，正常人血清胆固醇含量为3.3－5.9mmol/ L。血浆中胆固醇60 －80 ％来自于肝脏，严重肝细胞损伤时，胆固醇在肝内合成减少，故血浆胆固醇明显下降。在急性重型肝炎时，血清胆固醇含量可减至较低，若低于

2、6 mmol/ L，为预后险恶的表现。有报道272 例急性和亚急性的重型肝炎患者中，101例血浆CHO

2、6 mmol/ L者病死率为91 ％ ，可见CHO水平降低对预后的指示作用。临床所见的重型肝炎生化指标“一高三低”现象（高血清胆红素、低PTA、低胆固醇和低ALT) ，是重型肝炎发展至晚期的标志和预后不良的表现。

（7）血氨：氨的毒性较强。正常人血氨一般不超过100 ug％。内源性氨为体内氨基酸脱氨基产生。外源性氨主要是消化道吸收的氨。正常人每天从肠道（主要为结肠）吸收约4克氨，因此肠道是人体内氨的主要来源。在极大多数的肝性脑病患者中，血或脑脊液中氨浓度均见增高。肝功能损害时，氨仍能在肝内转化为尿素。急性重型肝炎患者血氨也可正常，且与预后无明显关系。但亚急性和慢性重型肝炎患者血氨增高者预后差。

（8）血清碱性磷酸酶（ALP）：肝脏是产生该酶的主要器官，并从胆汁中排出，梗阻性黄疸时，胆汁排泌障碍，血清ALP常明显升高；肝细胞黄疸时，肝细胞损害或肝细胞再生、刺激该酶生产过多，此酶也升高。在重型肝炎患者，如此酶水平下降，常提示肝细胞严重广泛损害。因此ALP活性是胆道梗阻、肝内阻塞的灵敏指标，也可以辅助判断肝病的预后。

（9）乳酸（Lac）：正常人每日产生乳酸量约为15－20mmol/ Kg ，主要由丙酮酸代谢而来。由于乳酸必须在有氧条件下才能经肝脏代谢，因此在组织缺氧或肝功能严重受损等情况下，可使周围组织乳酸产生过多和血中乳酸容易积聚而导致血乳酸升高。病毒性肝炎尤其重型肝炎存在不同程度的血乳酸增高。而且血动脉氧分压在肝脏严重受损时也下降，血乳酸与动脉氧分压呈负相关关系。在重型肝炎时，如以血乳酸 2mmol/ L 作为预测患者预后不良的一个指标，其敏感性为92 ％ ，特异性为71 ％ ，准确性为85 ％。提示在肝功能衰竭时，如果乳酸 2mmol/ L ，是另一个预后凶险的指标。

（10）谷胱甘肽－S－转移酶（GST）：GST被认为是一个新的肝细胞损伤指标，它是―组与肝脏解毒功能和结合功能有关的小分子蛋白，又称胆红素结合蛋白，存在于细胞浆，生物半衰期短。当肝脏损伤时，由于其分子量较ALT小，更易通过肝细胞入血，反映肝细胞损伤比ALT 更敏感。正常值为13.6 ±5.81u/ L。GST 增高幅度：重型肝炎 慢性肝炎 急性肝炎 肝硬化。重型肝炎GST水平持续升高，ALT 进行性下降，是预后不良的表现，提示GST有预测严重肝坏死的价值。

（11）其他指标：在急性重型肝炎时，即使在病程早期也会出现γ－球蛋白增加，白蛋白减少。随病情好转、急性和亚急性的重型肝炎患者的γ－球蛋白可恢复正常，但慢性重型肝炎始终保持高峰而不下降，与前两种重型肝炎有一定的鉴别意义。正常时芳香氨基酸/支链氨基酸（BCAA/ AAA）比值为3-4∶1。急性重型肝炎BCAA可轻度升高，亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎BCAA 均降低，各型重型肝炎AAA 均增高。患者BCAA/ AAA 1，病死率为81 ％ ，预后极差。因此BCAA/ AAA 可作为评价亚急性及慢性重型肝炎的预后指标。内毒素血症在重型肝炎的发生率为64－100 ％。检测重型肝炎患者血液中内毒素水平具有重要的临床意义，能明确患者有无内毒素血症，判定病情及预后，为临床治疗提供依据。Guarner 等发现重型肝炎、肝硬化失代偿期患者血浆内毒素在有腹水者明显升高，并且与肝肾综合症的发生密切相关。

3、重型肝炎的手术治疗

重型肝炎发病迅速、发展迅猛、病情严重、症状复杂、病死率高、且无特效药物治疗。其预后非常凶险，内科治疗生存率仅有20－40 ％，因此重型肝炎自然成为了肝移植的适应症之一。重型肝炎行肝移植的疗效受到多种因素的影响，如导致肝炎的原因、发病的时间、手术前的状态和手术时机、内科治疗的措施、患者年龄、体质、供肝的质量、移植医院的治疗经验等，1998年UNOS报告移植后1年生存率是70 ％，最近更有1年存活率超过90 ％的报道。Matsunami 等报告2001年以前日本各大学肝移植治疗重型肝炎的疗效，生存率为56－100 ％，总体上看肝移植的疗效明显优于传统的内科治疗。

但同时也要考虑到供肝来源有限、肝移植手术创伤巨大、围手术期风险较高、术后需终生服用免疫抑制治疗等因素，而且在不同情况下施行肝脏移植的疗效也不尽相同，所以对于重型肝炎肝为移植适应症的选择仍存在一些争议。究竟哪些患者应当施行肝移植术，各国各地区都有自己的判定标准。大体上，临床移植医师和肝病内科医师可以依据实验室检查等客观指标做出自己的决定。如上述的检查结果中，出现了多项提示预后不良的变化，则应当机立断、开始肝移植的术前准备，为患者争取手术机会，而不应一味固守于内科保肝治疗。这里也可借鉴一下其他国家的标准。如法国的标准是：如果患者年龄 30 岁，PTA 45 岁

2、亚急性重型肝炎

3、PTA 10 ％

4、血清总胆红素≥18mg/ dl

5、血清直接胆红素/ 总胆红素比值≤0.67

Ⅱ 肝性脑病在内科治疗5天后根据下列项目再次预测，如2 项均符合则预测生存即取消肝移植登记，否则应该继续登记等待肝移植。

1、Ⅰ度肝性脑病苏醒，或者Ⅱ度以上的脑病昏睡度改善

2、PTA恢复至50 ％以上

除外项目：

1、Ⅲ度以上脑病合并脑水肿；

2、重度感染、循环衰竭、呼吸衰竭、肾功能衰竭、消化道出血、神经症状和DIC等。

以上指征临床应用起来仍显繁琐，于是在2000年日本急性肝功不全研究会再次提出更加简洁的重症肝炎肝移植指征：

1、黄疸至脑病发生间期14天

2、脑病出现时血清总胆红素20mg/dl

3、脑病出现时CT测定的肝体积