什么是双胎输血综合征发病？及其治疗

双胎输血综合征诊断

孕期依据超声诊断标准，单绒毛膜囊双胎孕期出现以羊水过多C过少序列，即20周之前满足一胎儿（受血儿）羊水最大深度（Maximal vertical pocket，MVP）＞8cm，同时另一胎儿（供血儿）MVP＜2cm，20周之后满足一胎儿（受血儿）MVP＞10cm，同时另一胎儿（供血儿）MVP＜2cm为基础，按照Quintero分期，即将TTTS分为5期。I期：供血儿膀胱尚可见；II期：供血儿膀胱已不可见；III期：任一胎儿出现血流异常；Ⅳ期：受血儿水肿；V期：任一或全部胎儿死亡。双胎输血综合征是一个沿用下来的名称，能一定程度反映出TTTS的发病过程，但大量研究提示血红蛋白浓度在供血儿与受血儿之间无明显差异，因此为了与下文将要提到的双胎贫血-红细胞增多序列（Twin anemia polycythemia sequence，TAPS）相区别，因此有学者建议将其改为双胎羊水过少-过多序列（twin oligopolyhydramnios sequence，TOPS）。

双胎输血综合征病生理机制

单绒毛膜双胎妊娠，约10％在孕期会并发TTTS，发病孕周一般在16至26周之间。由于目前缺乏TTTS动物模型，而且孕期胎儿血样采集受一定程度限制，TTTS发病的病因至今不明。胎盘间存在血管吻合支是双胎间输血的解剖基础，继发胎儿血容量改变是主要的病理生理变化。供血儿除要满足自身需要外还要向受血儿输血，因此可能出现贫血、宫内生长受限及羊水过少等，有时因受血儿羊水过多，而被羊膜囊包裹悬挂在宫墙一侧形成“贴附儿”，极易造成心、脑损害甚至胎死宫内等，出生后表现贫血、体重较轻、循环血量不足、低血压、发育迟缓甚至休克死亡。受血儿则相反，不断地接受供血儿的输血，体内循环血量负荷过重，出现多血征、血液粘滞度高、血压高、心脏肥大、皮肤皮下水肿、羊水过多，出生后肤色较红、严重者皮肤暗红或紫红，体重相对较重，容易并发充血性心力衰竭、高胆红素血症及胆红素脑病等。此外，大量研究提示虽然TTTS表现为两胎儿羊水差异，但两胎儿生后血红蛋白浓度并没有差异，提示可能存在内分泌因素影响两胎儿之间体液平衡。

吻合血管与双胎输血综合征

目前所用胎儿镜下在体观察胎盘表面结构和生后胎盘浅表血管灌注均提示，胎盘浅表存在至少1条AV吻合血管是单绒毛膜双胎妊娠并发TTTS的前提条件。Taylor等发现存在A-A血管吻合者发生TTTS比例仅为15％，反之则高达61％，de Villiers等发现TTTS胎盘存在A-A吻合仅有 37％ ，非TTTS胎盘存在A-A吻合 91％， Lopriore等发现TTTS胎盘存在A-A吻合仅有 47％，非TTTS胎盘存在A-A吻合 96％，均提出存在AA吻合血管可能是单绒毛膜双胎妊娠免于TTTS的保护因素。Umur等人通过计算机数学模型模拟TTTS证明在对于供血儿失衡血容量的补偿方面，AA吻合血管相比需要经过绒毛膜小叶交换血液的反向AV吻合血管来说，其血流阻力较小，因此AA吻合血管相比相反方向的AV吻合血管可以更加有效地补充供血儿失衡的血容量，一定程度支持AA吻合血管为单绒毛膜双胎免于TTTS的保护因素。此外， Lopriore等研究还提示中位AA吻合血管直径总和在TTTS组和非TTTS组分别为0.6mm和1.7 mm，有显著性差异，提示AA吻合血管直径亦可能影响TTTS的发病。

目前对于VV吻合血管在TTTS中的影响研究甚少，一方面由于VV吻合血管在单绒毛膜双胎胎盘浅表发生率较小，另一方面由于存在AA吻合血管的混合因素。Lopriore等2014年报道了630例单绒毛膜双胎妊娠，排出了胎盘浅表存在AA吻合血管的病例，总共剩余30例TTTS和41例非TTTS病例，比较了两组之间VV吻合血管的差异，研究显示TTTS组VV吻合血管发生率明显非TTTS组（37％ vs 7％，P＜0.01），提示在不存在AA吻合血管的影响下，VV吻合血管可能增加TTTS的发病风险（OR 7.3，95％ CI 1.8-37.1，P＜0.01）。

部分学者对于经过胎儿镜下激光治疗的胎盘进行浅表血管灌注，试图分析FLOC术后胎儿预后与残留血管有无相关。 Lewi等报道了50例FLOC术后TTTS患者的胎盘研究结果，有16例患者存在残留吻合血管，其中7例双胎死亡，9例双胎存活。7例双胎死亡病例术后胎盘仅存直径＞1mm的AV血管吻合，9例双胎存活病例术后胎盘6例仅存直径＜1mm的AV血管吻合，2例存在AV吻合的同时伴有大的AA或VV吻合血管，提示FLOC术后无残留血管或有大的AA残留时，围产儿结局较好。 Lopriore等报道了77例FLOC术后TTTS患者的胎盘研究结果，同样发现FLOC术后TTTS患者的胎盘存在残留吻合血管达33％，与无吻合血管残留FLOC术后患者相比，两者围产儿结局无明显差异，考虑胎盘残留吻合血管可能存在保护性AA、VV吻合血管所致。

胎盘份额、脐带附着位置与双胎输血综合征

目前多数学者认为吻合血管结构差异不足以解释TTTS的发病机制， Bruner等早在1998年在一个小样本非对照研究发现， TTTS患者中胎盘份额不均发生率增高，De Paepe等在2005年报道了同样的结果，发现在TTTS患者中胎盘份额不均发生率明显增高，但同样发现胎盘份额不均多合并脐带帆状附着出现，提出胎盘份额不均可能导致两胎儿血流动力学不平衡引起TTTS发病。 同样在早期一些小样本研究提示，TTTS胎盘中帆状附着脐带发生率增高，提示可能存在脐带帆状附着所致的子宫胎盘功能受限，随之发生血容量不足的恶性循环，可能引起TTTS发病。 Fries等发现帆状胎盘在TTTS中发生率高达63.6％，在非TTTS发生率仅18.5％，因此Fries等认为脐带帆状附着血管无华通胶保护易在胎儿体位改变时发生压迫，可能导致该侧胎儿血流减少，引起双胎之间血流压力不平衡，随之发生TTTS，提出脐带帆状附着可能是TTTS的发病危险因素。 但后期多数研究提示胎盘份额不均多合并脐带帆状附着或边缘附着。而2005年Quintero等、2007年Lopriore等和2013年Costa-Castro等分别提出大样本数据显示脐带边缘附着或帆状附着发生率、胎盘份额不均在TTTS和非TTTS患者之间均无明显差异，三位学者均认为胎盘份额不均、脐带帆状附着并不是TTTS发病的危险因素。因此，目前胎盘份额、脐带附着位置对于TTTS发病的影响仍然存在争议。

临床发现FLOC术随孕周增加出现胎儿选择性宫内生长受限或者两胎儿生长均受限，关于FLOC治疗TTTS术后发生选择性宫内生长受限相关研究并不多见，目前发病机制不清。笔者认为，胎盘份额差异在未行FLOC手术之前，两胎儿之间有吻合血管交通，可以一定程度上补偿小胎盘份额胎儿生长，而在FLOC手术阻断了两胎儿之间吻合血管交通后，小胎盘份额失去了原有的血流补偿，随着孕周增加，逐渐发生生长缓慢甚至严重时胎死宫内，因此TTTS患者胎盘份额可能对于FLOC术后TTTS的预后有一定影响。

双胎输血综合征的治疗与胎盘特点

对于TTTS的治疗，目前常用的方法有羊膜腔穿刺羊水减量术、隔膜造孔术、胎儿镜激光凝固胎盘吻合血管术（FLOC）。

羊水减量术能够一定程度上改善子宫动脉的血流、减低羊膜腔内的压力，一方面可以缓解患者由于羊水过多所致的子宫张力增大、腹胀甚至宫缩等，另一方面可以一定程度上改善TTTS患者的妊娠结局。Kilby等提羊水减量术后膀胱是否显现对于TTTS患者的预后有一定影响。术后24小时行超声检查，如果供血儿的膀胱显现，提示TTTS患者对于羊水减量术的反应较好，推测这类患者胎盘浅表可能存在较多的A-A吻合血管，在羊水量减少后，羊膜腔压力改变，使得受血儿到供血儿的补偿血流增加，从而一定程度改善了TTTS的症状；反之，对于羊水减量术反应不佳的TTTS患者，提示胎盘浅表的A-A吻合血管缺如或补偿作用不足。2007年Crombleholme等发表的一项多中心研究提示，羊水减量术在改善新生儿的成活率方面似乎不逊于FLOC术，但远期新生儿神经系统后遗症发生率较FLOC术后明显增加。2008年 Rossi等行meta分析显示，相比FLOC手术，羊水减量术治疗TTTS后新生儿存活率及远期神经系统后遗症方面均较差。究其原因主要是羊水减量术并没有改变胎盘浅表吻合血管的结构特点，治标不治本。

隔膜造口术目前临床已经很少采用。此方法即在超声引导下采用羊穿针刺破双胎之间的隔膜，从而人为造成单羊膜囊双胎妊娠，试图缓解两胎儿的羊水以及羊膜腔压力的不均衡现象。但胎盘的另一个特点即脐带附着点距离在术后扮演着很重要的角色，如果两胎儿间脐带附着点距离较近，将会增加脐带缠绕所致双胎胎死宫内的风险。

胎儿镜激光凝固胎盘吻合血管术自问世以来就引起很大轰动，目前已成为治疗TTTS的一线选择方法。目前胎儿镜治疗TTTS的指征是针对Quintero分期II期及其以上的病例，有学者提出对于TTTS I期合并受血儿心功能受累较重的患者也可积极采用FLOC手术治疗。目前针对I期是否需要FLOC手术干预有一项多中心的国际研究尚在进行中。FLOC手术治疗TTTS主要针对胎盘浅表的吻合血管。然而对于如何凝固胎盘浅表吻合血管，随着FLOC手术的不断应用，学者们提出了几种不同的方式。20世纪90年代早期，学者们主要是在胎儿镜下沿着两胎儿之间的隔膜凝固走行于隔膜下方所有的血管，称为非选择性激光凝固吻合血管术（non-selective laser photocoagulation of communicating vessels，NS-LPCV），然而两胎儿间隔膜位置并非代表胎盘面积分割的位置，这种方法切断了一些对供血儿的生存有保护作用的吻合血管和走行于隔膜下方但并不参与TTTS发病的血管，术后增加了供血儿的死亡率。20世纪90年代后期，Quintero等提出应该在胎儿镜下识别不同类型的吻合血管，有选择的进行凝固，因此提出了选择性激光凝固吻合血管术（selective laser photocoagulation of communicating vessels，S-LPCV），研究显示术后两胎儿死亡率显著下降。此后，Quintero等又提出了序贯的选择性激光凝固吻合血管术（sequential SLPCV，SQ-LPCV），即先凝固胎盘浅表的A-V吻合血管，而后再凝固A-A及V-V吻合血管，研究显示相比S-LPCV，SQ-LPCV术后供血儿死亡率明显下降。但上述3种FLOC手术方式，术后吻合血管残留率仍较高，从而导致了术后TTTS的复发、发生TAPS或者反向TTTS等复杂并发症可能。针对术后吻合血管残留的问题，有学者提出了第4种凝固吻合血管的方式称为Solomon式，即在序贯凝固胎盘浅表A-V、A-A、V-V吻合血管后，再用激光将所有的凝固点连接起来，在胎盘浅表绒毛膜板上形成一条赤道线，将胎盘进行功能性分割为两部分，旨在降低术后残留血管发生率。2014年Lewi等发表一项欧洲多中心研究显示，Solomon式可以显著降低术后TTTS复发率和TAPS发生率，显著降低了FLOC术后TTTS患者的胎儿存活率。