脑胶质瘤的外科手术的进步

尽管单纯的外科干预还不能治愈弥漫浸润性胶质瘤，但在临床处理原则中，手术通常是恶性胶质瘤起始和主要的治疗步骤。在前瞻性临床随机试验尚不充分的情况下，弥漫性胶质瘤切除程度与患者生存期获益的评估主要依赖回顾性临床数据分析。现有证据表明，广泛的手术切除可以延长高级别肿瘤患者的生存预期。外科治疗不仅可以明确组织病理和分子病理学诊断、减少肿瘤细胞负荷、降低颅内压、缓解神经功能障碍，还可以为制定和实施辅助放化疗方案创造有利条件。因此，外科处理对胶质瘤治疗的意义是肯定的。

影像学的发展和显微神经外科技术对胶质瘤的外科治疗功不可没。头颅CT和MRI扫描技术的应用提升了胶质瘤的术前临床诊断水平，并通过肿瘤及与脑结构的解剖细节显示帮助术前决策。显微神经外科技术，以脑沟、脑回为边界，沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解剖性切除，提高了胶质瘤手术的切除程度和安全性。但胶质瘤常弥漫浸润性累及脑功能区及深部结构。单靠头颅CT和MRI常规扫描，不能提供给我们肿瘤的代谢信息与对脑功能结构的影响信息，对深层次的颅内病变的精确空间定位也有困难，也进一步影响了对累及脑功能区及脑深部肿瘤实现手术切除的效果。

从20世纪末开始，脑胶质瘤进入了影像引导及神经功能引导的手术时代。多模态三维影像融合与神经导航、神经电生理监测与唤醒手术、术中实时成像等技术，综合应用于脑胶质瘤的手术切除，带来了手术策略的革新，也真正实践了对肿瘤实施最大限度的安全切除。

一、多模态影像融合与三维（3D）手术计划及神经导航

近十年来恶性胶质瘤手术治疗的进步，脑成像技术的发展仍是重要推手。基于MRI的水扩散定量技术，包括表观扩散系数（apparentdiffusioncoefficient,ADC）、各向异性（fractionalanisotropy）、扩散张量成像（diffusiontensorimaging,DTI），以及脑血容量（cerebralbloodvolume,CBV）和多体素核磁共振波谱（MRspectrum,MRS）可以帮助神经外科医生术前更好的确定手术切除的预计靶标。功能MRI（functinalMRI,fMRI）帮助术者预判肿瘤对重要脑区及深部结构的功能影响，为实现对肿瘤最大限度的安全切除和最小限度的神经功能损伤提供重要的信息。在核磁共振检查的同时，完成相应的功能任务，通过血氧水平依赖性功能MRI（bloodoxygenleveldependentfunctionalMRI,BOLD-fMRI），我们可以判断运动、感觉、语言和视觉皮层区功能。这些重要的脑功能区不仅存在生理性的个体差异，在病理情况下，肿瘤可以扭曲或破坏脑功能结构亦或重塑神经功能，BOLD-fMRI实现了对脑功能的成像。纤维束示踪成像依赖于各向异性来测量沿白质纤维束的水扩散的方向性，并产生一个三维图像直观显示出皮质脊髓束、弓状束和/或视放射等白质内的关键纤维束，可以反映肿瘤对纤维束的压迫、推移或破坏，成为了评估肿瘤累及白质纤维束的一种可靠方法。

医学图像的三维可视化技术克服了二维影像对肿瘤进行精确空间定位缺陷。在三维影像上，我们可以把肿瘤影像、颅内的动、静脉血管系统、相关脑功能区的位置、肿瘤与神经纤维束的毗邻关系多模态融合在一起。不仅核磁共振成像信息能够实现三维融合，而且还可以把PET-CT所提示的代谢影像进行同步融合。PET-CT能够良好反映胶质瘤代谢的不均一性，而发现低级别胶质瘤中的较小间变病灶，这对引导手术切除及活检都很重要。PET-CT还助于描绘胶质瘤浸润延伸的轮廓。研究表明，MRI增强所显示的肿瘤体积可能比C-蛋氨酸PET显像所示的肿瘤体积要小。有些病例中PET显示病损延伸至脑功能区，但MRI增强结果并不与之匹配，提示术者必须重新考虑手术策略。

计算机所创建的三维立体的虚拟现实环境，可以帮助神经外科医生术前制定手术计划，三维可视化定位拟切除的肿瘤靶标并选择最适合切除方式。在胶质瘤切除术中，医生虽然可以通过肿瘤的血管分布、色泽和质地来进行肿瘤切除范围的判断，但肿瘤与水肿白质的分界并不清晰。多模态的三维神经导航技术在胶质瘤切除术中，提高外科医生接近和切除病灶，尤其是皮层下病灶的能力。由于医生可以在术中获得交互式动态信息反馈，在三维影像引导下，更好的实现了脑肿瘤手术的微创理念。但由于神经导航系统是以术前影像资料MRI为基础的，所以交互式信息反馈并不能反应术中实时的影像。由于硬膜的开放、脑脊液的流失、病灶的切除所造成的脑漂移降低了这项技术的可靠性。

二、肿瘤术中的实时成像

立体定向成像、fMRI和DTI通过影像融合术阐明了重要的功能和解剖学信息。这些信息与如果能够联合术中的肿瘤实时显像，将会成为为外科医生提供术中实时指引的有力方法。术中核磁共振成像（intraoperativeMRI,iMRI）在此方面显示了明显优势。目前，全世界大约有100余家医疗中心已经装备了这项最新技术。由于能够在术中对病人进行核磁共振扫描，医生可以根据扫描结果，分析肿瘤切除程度及潜在的神经功能影响，并判定是否需要继续切除。iMRI克服了应用术前影像资料进行神经导航易出现脑漂移的缺陷，对术中肿瘤切除程度的判定有了更加客观地影像学证据，还可以早期发现术中并发症，如出血、脑室梗阻和脑缺血，并及时处理。

在胶质瘤显微外科手术中，术中超声与神经导航系统整合，可以对肿瘤、邻近的脑室和肿瘤外周血管进行较好地定位和呈现，显示脑肿瘤的实时影像，引导手术切除。术中超声同iMRI比较，还具有设备费用低、使用灵巧方便、检查时间短、污染机会少等优点。

在恶性胶质瘤的手术切除中使用荧光接到也能够提高恶性胶质瘤肉眼下的全切率。这一技术需要病人口服5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinicacid，5-ALA），一种非荧光前体药物。在脑组织中，5-ALA通过血红素合成途径代谢成带荧光的原卟啉IX(protoporphyrinIX，PpIX)。由于胶质瘤中脑屏障的破坏、肿瘤新生血管及肿瘤细胞过表达的膜转运蛋白，可以促使肿瘤组织摄取更多的5-ALA，肿瘤细胞中参与血红素合成酶类表达变化，这些因素促进了PpIX在高级别胶质瘤中积聚；正常脑组织中PpIX表达非常低。借助于发射波长为400nm蓝光手术显微镜，可以看到脑组织是蓝色的，肿瘤是红色的，增加了肿瘤与脑组织间的对比，以利术中肿瘤的识别和切除。三期临床研究报道了运用荧光引导切除肿瘤的病人具有更长的无进展生存期。为了评估应用荧光引导的手术切除程度效果，尚需要努力开展随机、对照、多中心的临床试验研究。

三、术中神经电生理检测及唤醒手术

神经电生理学监测技术是术中脑功能区定位技术的金标准。综合唤醒手术、术中感觉运动诱发电位监测、术中皮质电刺激与皮质下电刺激等电生理学技术，在术中标记脑功能图（brainmapping），实现在脑胶质瘤切除术中脑功能皮质及皮质下功能通路的精确定位和实时保护。

唤醒手术是在脑肿瘤切除术中对较高级神经功能进行实时监测的重要匹配手段，主要用于确定脑语言区的位置，也可定位运动和感觉区。在肿瘤极为靠近脑功能区的病例中，肿瘤切除方式和范围对保存重要神经功能极为关键。在唤醒手术中，麻醉师需要在病人清醒状态下，既要保证病人的稳定和舒适，又要能让病人进行充分交流，完成脑功能的定位。如在肿瘤切除过程中，神经外科医生和神经电生理监测医生，在进行直接皮层电刺激的同时，与病人进行交谈，在这一过程中记录病人出现语言障碍时所对应的皮层刺激点。

术中神经功能监测已经证明对保留神经功能完整及增加肿瘤的切除两方面均有帮助。目前我国主要的神经外科中心均已开展神经电生理学监测及术中唤醒工作，本刊介绍了部分单位的经验和规范。

四、基于外科手术的局部治疗

胶质瘤的局部治疗不仅需要新的技术，而且需要在手术干预下完成。神经外科医生不仅仅要完成肿瘤切除手术，还要执行附加的局部治疗计划。

近距离放射治疗不仅可以通过立体定向方法单独实施，还可以和显微外科手术组合使用。对于重要功能区的肿瘤，手术切除结合间质放射治疗已被证明是控制肿瘤的有效方法，病人无进展生存期和总生存期延长，保护了神经功能完整性。植入一个低能量放射源如I-125既可以引发高剂量的肿瘤内部坏死，又可以最大程度的保存周围的非肿瘤组织。近距离放射治疗具有良好放射生物学特性，不妨碍后续的外放射治疗，在肿瘤复发/进展过程中依然有效，且无增加放射治疗并发症的风险。

局部植入包载化疗药物的可生物降解缓释膜片，能够在肿瘤部位实现持续的、长间隔药物浓度。卡莫司汀缓释植入膜片（Gliadel）在肿瘤切除完毕后，植入手术残腔表面，可以在三周内局部缓慢释放卡莫司汀，作为外科手术的辅助治疗手段已应用于新发或复发的高级别胶质瘤。尽管卡莫司汀缓释植入膜片能够持续在肿瘤局部实现间质内保持较高药物浓度，但因仅依靠被动扩散，药物渗透效果有限，限制了疗效。越来越多的数据表明卡莫司汀缓释植入膜片和其他综合治疗措施联合应用，能够稍长延长胶质母细胞瘤患者的生存期。

对流增强给药（convectionenhanceddelivery,CED）技术可以提高局部治疗药物的渗透深度。神经外科医生将导管植入插入脑实质，通过注射泵建立外部压力梯度，持续将药物注入，使治疗药物大范围的分布到周围脑组织中。最初的临床试验表明，颅内的CED治疗对于复发的GBM是一种安全、可行的治疗方案。理想的药物输送载体应融合Gliadel和CED两项技术，而且既能持久的保持药物的高浓度，又有良好的组织分布。

预计在未来10年内，纳米技术也将会极大的推进恶性胶质瘤的局部外科治疗。纳米颗粒不仅可以结合多种治疗性药物，还可以修饰上脑肿瘤特异性抗体，通过全身或局部给药途径，运送到肿瘤组织而发挥其治疗作用。通过MRI等手段对纳米粒子进行成像，将会在治疗药物的传递和治疗随访方面为提供详细信息。

尽管开颅手术在胶质瘤的治中的地位仍无法撼动，但对于不能进行手术切除治疗的胶质瘤患者，实施穿刺活检获得组织学及分子病理证据，有利于指导辅助治疗方案和预后的判定。即时对于那些能够进行手术切除的肿瘤，在手术之前进行穿刺活检也能够为其个性化治疗提供帮助。除了有框架立体定向活检技术，无框架神经导航引导的穿刺活检也可以安全、成功地完成0.5cm大小的颅内病变活检取材。神经内窥镜作为神经外科的重要技术，也可以用于脑室内、脑室旁和中线深部肿瘤的切除以及活检。应用神经内窥镜在切除肿瘤的同时还能够进行第三脑室造口术来治疗由肿瘤造成的脑积水，从而避免了脑室腹腔分流术实施。

尽管胶质瘤手术治疗技术有了显著的进步，神经外科医生在进行手术决策时必须具体分析病人年龄、身体条件及神经功能状态、肿瘤的位置、大小、脑功能的累及范围、手术和非手术的风险因素、肿瘤的组织病理及分子病理标志所提示的肿瘤生物学特性和预后预计，个体化的决定手术策略。尽管扩大的肿瘤切除能使患者额外受益，我们依然不能低估手术致残的风险。任何与手术相关的严重致残都可能会延迟启动术后辅助放疗和化疗，仍然是对病人额外的伤害，使预后恶化。我们必须强调：没有什么技术可以取代神经外科医生对大脑解剖结构的精确了解；没有什么技术可以替代医生对治疗原则的把握；也没有技术可以替代医生对病人治疗做出个体化的综合决断。