如何诊治侵袭性纤维瘤病？

1838年Muller将侵袭性纤维瘤病（Aggressive Fibromatosis, AF）命名为Desmoid tumor即硬纤维瘤，又称韧带样纤维瘤（Desmoid-type fibromatosis）等。2002年WHO将AF定义为发生于深部肌腱膜组织的克隆性纤维母细胞增生性肿瘤，产生丰富胶原纤维为特征，累及骨骼肌腱膜和筋膜，具有进行性侵润周围肌肉软组织生长，局部复发倾向，无转移能力的特点。扩大切除是最有效治疗方式。其无包膜浸润性生长特性导致不易达到切缘阴性，累及重要脏器时常难以切除，甚至危及生命，放疗等辅助治疗降低了复发率。就近来国内外对该病的认识及治疗新进展作此文献综述。

1、疾病特点

（1）流行病学与病因：AF发病率仅占软组织肿瘤的3％及全部恶性肿瘤的0.03％，美国年发病率2-4/100000。仍缺乏国内AF的流行病学资料。任何年龄均可发病，青年为高发年龄，无明显性别差异。多为单发，约5％为多发，儿童好发于四肢，成年好发于躯干。病因不明，可能与内分泌，结缔组织生长调节异常及遗传缺陷有关。雌激素影响纤维母细胞有丝分裂可能参与AF发生。分子水平研究发现激活Wnt信号通路是AF的主要发生机制：AF特征性出现Wnt信号通路中的腺瘤样结肠息肉基因 （adenomatous polyposis coli,APC）突变失活，或编码β-catenin的CTNNB1基因突变，导致β-catenin蛋白异常高表达。细胞质内游离β-catenin蛋白水平升高在伤口愈合及纤维增生性疾病及AF发生中起重要作用。Wnt信号通路异常，触发COX-2介导激活血小板生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR,αβ）及其配体表达增加也参与AF发生。

（2）分型：根据AF发生部位分为：腹部外型 （约50~60％），腹壁型（约25％）和腹内型（约15％）。

腹壁外型AF：好发于颈肩部、胸壁和下肢，累及关节者甚至需行截肢手术。

（3）生物学行为：介于成纤维细胞瘤与纤维肉瘤之间，恶性倾向体现为侵袭性生长及术后顽固复发，复发灶病理及MRI信号特征多与原发灶相同，但生长更迅速，侵及范围更广泛，甚至侵犯重要器官而危及生命，亦有多病灶复发者，罕见恶变为纤维肉瘤者，尚无淋巴系统或血行转移报告。生物学行为存在明显异质性，生长速度各异，Nakayama认为近50％的AF可能呈自限性，长期稳定无进展或逐渐自行消退。

（4）病理及免疫组化：

肉眼观：肿物位于肌肉与腱膜和深筋膜相连处，形态不规则，边界不清，无包膜，苍白质硬韧，切面纹理呈编织状，内无坏死。发生于肠系膜或盆腔者可有间质黏液样改变。

显微镜观：AF由处于增生不同分化阶段的梭形的纤维母细胞和肌纤维母细胞组成，平行束状排列，胶原纤维嵌插其间，胶原含量比分化好的纤维肉瘤多；无变性坏死，细胞核染色呈点彩状，1~3个小核仁，无病理性核分裂及异型性。肿瘤边缘常含有被浸润的肌肉组织。

免疫组化：特征性胞质和核内β-catenin弥漫阳性，vimentin，SMA（smooth muscle actin），雄激素受体、cathepsin D，生长抑素，Ki-67阳性，80％的AF中雌激素受体（estrogen receptor,ER）β阳性；而S-100、CD34、ERα、孕酮受体、Her2、desmin、cytokeratins、c-kit常阴性。其他成纤维细胞肿瘤核内β-catenin阴性；孤立性纤维性肿瘤CD34阳性；GIST则CD34，c-kit阳性。

（5）临床表现：躯干或肢体触及边界不清，质硬无波动不能推动的无痛肿块，皮肤正常，多无淋巴结肿大。肿瘤大小与发生部位、病程长短及生长速度有关，直径数至数十厘米；压迫或累及相邻器官或神经、血管、关节时可出现相关症状。应注意患者是否合并FAP及Gardner综合征。

2、诊断及鉴别诊断

（1）诊断依据：根据影像特征及组织病理确诊。由于AF少见，侵袭性生长，影像学虽有其特征，但仍难以准确鉴别其他软组织肿瘤，术前误诊率高。凡软组织肿块，应想到AF的可能，曾诊断“纤维瘤”术后复发的患者应复查原病理切片，切勿将AF误诊为单纯纤维瘤。

影像学首选MRI结合DWI（扩散加权成像）术前评估侵犯范围，是否累及周边血管、骨质破坏或侵犯脏器，制订手术方案，并作为准确的随诊工具。MRI见肿瘤沿肌肉走行，边缘不光整无包膜，爪样浸润周边肌肉，肿瘤无囊变坏死，无钙化、脂肪、瘤周水肿，多无骨质破坏。AF的T1WI呈等、稍低信号；需要强调T2WI呈略高信号，动态增强MRI呈明显持续强化或进行性延迟强化，伴各序列中存在梭形低信号无强化的致密胶原，具有重要鉴别诊断价值，而绝大多数恶性肿瘤T2WI仅呈高信号。CT显示肿瘤边界不清，平扫密度均匀，增强后不均匀强化，见与肌纤维走向一致的小梁状、梭形低密度区分散其间。超声或CT引导下穿刺活检（fine needle aspiration cytology,FNAC）免疫组化染色（至少染β-catenin，c-kit，CD-34，desmin）可术前确诊。

（2）鉴别诊断：需考虑AF发生部位，主要应与纤维瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、神经源性肿瘤、骨化性肌炎、结节性筋膜炎；胃肠道间质瘤，子宫或卵巢来源肿瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、腹膜后纤维化等鉴别。

3、治疗：

（1）外科手术：手术切除仍是AF最有效治疗方法，但因其无包膜及浸润性生长特点，术中很难确认肿瘤边界及清晰分辨瘢痕及结缔组织，多数学者主张切缘距肿瘤2～3cm扩大切除，将受累肌肉、腱膜、骨膜、骨质一并切除，以确保切缘阴性（R0）。观察标本切缘应无质硬组织，术中应行切缘多点冰冻病理至确认R0。发生在肠系膜、颈部、纵隔等特殊部位的AF常引起致命并发症，应积极手术切除。可切除范围及切缘状态与发生部位有关：如AF与神经、血管、脏器、骨膜关系密切，常因必需保留肢体或器官结构功能，切除范围受限，且重建困难，难以达到R0切除。Micke等Meta分析了13个临床中心的698例AF患者，切缘状况与复发之间关系：即使R0切除，局部复发率仍有12％～27％；镜下切缘阳性（R1）复发率42％～68％；肉眼切缘阳性（R2）复发率100％，总体术后复发率约40％。几乎均为原位或相邻肌腱膜复发，平均复发时间13～23个月，95％发生在5年内；再手术复发率更高，散发型腹部外型AF的复发几率更高，儿童复发率高且间隔时间更短。初次切缘阳性极易短期内复发，使可能存在基因突变的细胞置于组织创伤修复环境中，扮演了复发促进因素。但AF毕竟不同于恶性肿瘤，复发并不意味着失控的结局。术后强调定期复查B超及MRI，复发患者应在MRI评估病灶可切除性后积极再次手术，力争切缘阴性。

手术切除范围仍存在争议，有学者并不强调积极扩大切除，建议在难以达到R0切除时应保留器官功能性切除加术后放疗（function-sparing resection plus postoperative radiotherapy）。Salas统计426例AF，R0切除的5年PFS（progression-free survival）62.5％，而R0对照R1的PFS并无显著差异，R2则显著预后不良。对复发但病情无进展，再手术将产生严重残障（特别是四肢）等并发症的患者，建议等待观察。

（2）辅助治疗：虽然扩大切除理论上可能治愈，但临床实际仍伴随较高术后复发率，尚须采取放疗，化疗，非甾体抗炎药（NSAIDs），雌激素拮抗剂（selective estrogen receptor modulators（SERMs），激酶抑制剂TKI（tyrosine kinase inhibitors）等辅助治疗。Marco Fiore回顾性分析142例AF，提出一线保守治疗策略（front-line nonaggressive policy），尝试分阶段治疗来得到最佳肿瘤局部控制，同时保障最佳生活质量：无症状者单纯观察→药物治疗→扩大切除手术及放疗；尽量避免手术引起的功能损失及放疗并发症，等待观察组5年PFS49.9％，仅药物治疗组为58.6％ （P = 0.3196）。

R0者无需放疗，而对高危患者及切缘阳性或无法手术切除的患者均建议放疗。推荐对R1患者给50Gy～60Gy。Shin认为术后放疗明显推迟了复发，但似乎并未改善远期预后。

应用SERMs他莫昔芬（三苯氧胺，Tamoxifen）或雷洛昔芬（Raloxifene）有效率为40％。塞来昔布（Celecoxib，西乐葆Celebrex）。COX-2（环加氧酶cyclooxygenase-2）抑制剂美洛昔康（Meloxicam）可有效控制散发腹部外型AF。

伊马替尼（Imatinib）抑制靶点为c-KIT、ABL、ARG和PDGFR-AB激酶，由于AF并无典型以上基因突变，对Imatinib总体反应率10～23％，仅作挽救治疗。

4、预后及影响因素：无论采取何种治疗，AF平均复发率24～77％。10年及20年生存率为94％和86％，8％的AF患者因侵犯重要器官或大血管导致死亡。多因素分析发现AF的发病部位、病灶深度大小、年龄、性别均与复发无关，切缘阳性及手术切除史是术后复发独立影响因素。也有学者认为AF的个体生物学行为将更大程度地决定预后。编码β-catenin的基因CTNNB1外显子3上S45F突变，已被证实是散发型AF的术后高复发的分子预测因素。

5、结语：由于侵袭性纤维瘤病少见，目前多为回顾性或初步研究，缺乏前瞻性多中心联合研究及随机对照试验证据性经验积累。术中准确判断切除范围，力争初次达到R0切除，是提高完全缓解率、降低复发率的重要手段。手术加辅助放疗是有效的首选治疗，NSAIDs、抗雌激素药物、化疗、靶向治疗等个体化方案已成为新的辅助治疗选择。