乳腺癌的临床治疗研究

1、绝经前受体阳性早期乳腺癌的辅助内分泌治疗

1.1 比较依西美坦／他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌的随机Ⅲ期研究：

目前认为，对绝经前受体阳性早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗作用最为肯定的药物是他莫昔芬，卵巢去势推荐用于有高危复发风险，且化疗后未导致闭经的患者，或不愿意接受辅助化疗的中危复发风险患者，可单用或与他莫昔芬(TAM)联合应用。

2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道了两项试验的合并分析结果。TEXT和SOFT试验是Ⅲ期随机试验，比较依西美坦(E)+卵巢功能抑制(OFS)和TAM(T)+OFS辅助治疗绝经前ER阳性早期乳腺癌疗效。

两个试验共入组5738例绝经前期ER阳性的早期乳腺癌患者，其中TEXT研究2672例，SOFT研究3066例。TEXT将术后12周内的患者随机分配到依西美坦+卵巢功能抑制组或TAM+卵巢功能抑制组，治疗5年（可以同时联合化疗）。SOFT试验将术后12周内（如果不打算化疗）或完成（新）辅助化疗8个月内的患者随机分配到依西美坦+卵巢功能抑制组、TAM+卵巢功能抑制组或TAM单药治疗组，同样也冶疗5年。

主要研究终点是无病生存率(DFS)。因为事件发生率低，于2011年对TEXT和SOFT试验进行联合分析。截止到2013年，中位随访5.7年时，两组患者的人群意向分析中共报道了514例无病生存事件。依西美坦+卵巢功能抑制组患者的5年DFS为91.1％,TAM+卵巢功能抑制组患者的5年DFS为87.3％，依西美坦+卵巢功能抑制组可降低复发风险28％。两组次要终点目标――无乳腺癌复发时间(BCFI)和无远处复发时间(DRFI)依西美坦+卵巢抑制组均优于对照组。两组总生存期(OS)结果相似。两组3～4级不良事件的发生率几乎相同，并且与以往报道的芳香化酶抑制剂（AI）类药物相似。

该试验的主要研究者(Pl)OliviaPagani教授指出：多年来，5年的TAM是绝经前ER阳性早期乳腺癌辅助治疗的金标准。TEXT和SOFT研究结果表明，依西美坦+卵巢功能抑制可以代替TAM成为此类患者另一治疗选择。但我们仍须较长时间随访以便更好地评估年轻患者的生存期、长期治疗的副作用和对生育能力的影响。”

1.2 肥胖对绝经前HR+早期乳腺癌患者预后的影响

以往的研究发现，肥胖与早期乳腺癌不良预后相关，然而，这种相关性多见于ER阳性或卵巢功能活跃的乳腺癌中。早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)分析了来自70个临床试验的80000名早期乳腺癌患者的各项与预后相关的因素，中位随诊8年。根据WHO的定义，肥胖的标准为体重指数(BMI)≥30。

研究发现，肥胖对乳腺癌死亡率的明确、独立不良作用仅存于绝经前ER阳性疾病，对40000例女性绝经后ER阳性疾病患者的作用轻微，对20000例绝经前／绝经后ER阴性患者乳腺癌死亡率无影响。

该研究的PI，牛津大学的HongchaoPan博士指出：肥胖一般只会增加绝经后妇女血液中的雌激素水平，所以肥胖只影响绝经前女性预后的研究结果令我们非常吃惊，这意味着我们对肥胖影响预后的主要生物学机制尚不十分清楚。

2、HER2阳性早期乳腺癌的靶向治疗

ALTTO是2014年ASCO公布的重要的临床试验的结果之一，由主要研究者之一EdithA．Perez教授在大会上报告。这是一项针对HER2阳性早期乳腺癌的国际多中心、随机开放的Ⅲ期临床研究。该研究比较了拉帕替尼单药治疗、曲妥珠单抗单药治疗、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼和曲妥珠单抗联合拉帕替尼联合辅助治疗(1年)HER2阳性早期乳腺癌的疗效。主要试验终点是DFS。

自2007年1月至2011年7月间，来自44个国家、946个研究中心的8381位患者在辅助化疗后或化疗中被随机分配到曲妥珠单抗单药治疗组(N=2097)、拉帕替尼单药治疗组(N=2100)、曲妥珠单抗→拉帕替尼序贯治疗组(N=2091)或曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗组(N=2093)。第一次中期分折显示拉帕替尼单药治疗的效果不如曲妥珠单抗单药治疗，根据独立数据监控委员会的推荐，拉帕替尼单药治疗组于2011年8月18日终止，该组患者随即推荐给予一年曲妥珠单抗治疗。

在中位随访4.5年，即2013年12月进行的中期分析结果显示：与曲妥珠单抗单药治疗相比，拉帕替尼+曲妥珠单抗序贯或同时辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌没有明显的生存优势，三组患者的4年DFS相似：曲妥珠单抗组86％，拉帕替尼+曲妥珠单抗同时治疗组88％，序贯治疗组87％。与曲妥珠单抗单药治疗相比，联合治疗的某些不良反应的发生率更高，例如腹泻、皮疹和肝病。该试验的另一个主要发现是，严重的心脏相关不良反应的发生率极低。ALTTO试验组中，充血性心力衰竭的发生率低于1％，即使95％的患者应用蒽环类辅助化疗。

研究者EdithA．Perez教授以及ASCO主席CliffordA.Hudis教授评论：虽然之前NeoALTTO研究显示，术前应用拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗时患者的病理完全缓解率(pCR)是曲妥珠单抗单药治疗的两倍。我们常假设，新辅助治疗pCR率的提高能有效预测DFS及OS的改善，因此从术前新辅助化疗+靶向治疗的临床研究的阳性结果来代替辅助治疗研究。

然而，ALTTO试验并没有证明联合抗HER2双靶向药物在辅助治疗中的生存优势。药物研发的捷径受到挑战，临床研究替代终点的认识也受到挑战：美国FDA已经基于pCR加速批准了几种新药，但现在看来，pCR与患者长期预后并不能画等号。对于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准方案仍是辅助化疗+曲妥珠单抗治疗1年。

3、贝伐珠单抗在早期乳腺癌辅助治疗中的作用

2014年ASCO大会报告了E5103试验的结果。该试验选择HER2阴性乳腺癌，按照l∶2∶2将4994例HER2阴性伴淋巴结阳性或淋巴结阴性合并其他高危因素的早期乳腺癌患者随机分配到三个治疗组中。除了多柔比星和环磷酰胺以及每周使用紫杉醇，患者或接受安慰剂（A组：ACT），或在化疗期间接受贝伐单抗(B组：BvACBVT)，或先在化疗期间接受贝伐单抗治疗之后再接受贝伐单抗单药治疗10个周期(C组：BvACBVTBV)。主要终点是无浸润性乳腺癌生存期(IDFS)。

结果显示，化疗相关不良事件(AE)包括骨髓抑制和周围神经病变在三组中相似。大于3级的高血压、血栓、蛋白尿、出血事件在三组报道的比率分别是2％、8％、11％。15个月时临床充血性心力衰竭的累计发生率为1.0％、1.9％、3.0％。B组约24％的患者，C组55％的患者在试验计划完成前中止贝伐珠单抗治疗。

中位随访时间为47.5个月，在A、B、C三组共有430例IDFS事件，三组5年的IDFS相似，分别为77％、76％和80％。研究表明，在蒽环类药物和紫杉醇的辅助治疗中添加贝伐珠单抗并不能改善高危的HER2阴性乳腺癌患者的IDFS或者OS。应用贝伐珠单抗确实增加了不良事件，导致贝伐珠单抗的早期停药事件发生率高。

无论在HER2阳性乳腺癌（BETH研究，3509例患者，辅助化疗／曲妥珠单抗+/-贝伐珠单抗），还是在TNBC（BEATRICE研究，2591例患者，辅助化疗+/-贝伐珠单抗），以及HER2阴性伴高危因素的乳腺癌（E5103研究），辅助治疗化疗基础上增加贝伐珠单抗均未增加DFS或OS获益。并且，上述研究均发现，贝伐珠单抗组3～4度毒性发生率明显增高，因毒性中断治疗的比例也较高。到目前为止的证据显示，贝伐珠单抗不适合乳腺癌辅助治疗。