去势抵抗性前列腺癌药物治疗新进展

一、内分泌治疗

前列腺癌是对内分泌治疗敏感的肿瘤，抑制雄激素是治疗前列腺癌的主要策略。既往认为去势治疗的失败是由于癌细胞发生突变，其生长不再依赖雄激素。虽然去势治疗能将血清中睾酮降低至约0.5nmol/L，却并不影响肾上腺中雄激素的浓度，同时前列腺癌组织也可以合成雄激素。研究发现雄激素受体处于转移性CRPC生物学特征的中心位置，其可以受低浓度雄激素刺激，也可以被肿瘤细胞自分泌的雄激素激活[2]。CRPC患者的癌组织样本较原发性前列腺癌组织样本含有更高浓度的睾酮，肿瘤内二氢雄酮生物转化为双氢睾酮后可激活前列腺癌患者的雄激素受体，而且与原发前列腺癌组织相比，CRPC转移癌编码类固醇生成的酶的基因表达发生改变，同时很多参与类固醇生成的酶表达水平上调。外源性雄激素阻断后，前列腺癌细胞内雄激素生物合成酶逐渐出现过表达，使肿瘤内雄激素合成增加，导致肿瘤细胞微环境中雄激素的实际浓度超过了血液中监测到的浓度，所以抗雄治疗在CRPC中仍有治疗价值。[u1] 最近开发的相关药物已开始考虑到靶向作用于雄激素信号通路，代表性新药包括醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺等。作为新一类雄激素生物合成抑制剂，醋酸阿比特龙被美国食品药品管理局批准联合泼尼松治疗以往使用过多西他赛化疗的转移性CRPC患者。阿比特龙对细胞色素P450 C17(CYP17) 活性具有选择性抑制，可同时抑制前列腺、睾丸和肾上腺中雄激素的合成，从而达到抑制前列腺癌细胞[u2] 生长的作用[3]。一项针对1195例以往使用过多西他赛化疗的转移性CRPC患者的随机、安慰剂对照临床研究对醋酸阿比特龙的疗效和安全性进行了评价，与安慰剂相比，醋酸阿比特龙可使患者的死亡风险降低35％，醋酸阿比特龙组的中位整体存活时间为14.8个月，安慰剂组为10.9个月[4]。证明了阿比特龙可延长CRPC患者的总生存期，而且进一步研究[u3] 证实可显著提高未接受化疗的转移性CRPC的生存率。Orteronel[u4] （TAK-700）是另一种CYP17抑制剂，动物实验证实其抑制雄激素生成的能力更强大并具有高选择性，理论上比醋酸阿比特龙具有更好的临床价值[5]，其疗效仍待临床试验验证。

恩杂鲁胺（MDV3100）是一种新型雄激素受体（Androgen Receptor，AR）[u5] 拮抗剂，其与雄激素受体结合更为紧密，还能抑制受体核转位以及受体与DNA的结合从而抑制AR信号通路，诱导肿瘤细胞死亡。目前，美国食品和药物管理局已经批准恩杂鲁胺用于治疗晚期CRPC患者，并且证明其能延长患者的生存期[6]。一项纳入1199例既往使用过多西他赛治疗的转移性CRPC患者的Ⅲ期临床试验结果证实，恩杂鲁胺组的中位总生存期为18.4个月，而安慰剂组为13.6个月，恩杂鲁胺可显著延长化疗后CRPC患者的生存期[7]。此外，恩杂鲁胺可与其他药物如多西他赛、阿比特龙、卡巴他赛、镭-223及免疫治疗联合应用或进行序贯治疗。基于良好的生存受益和安全性，恩杂鲁胺有望成为多西他赛治疗失败患者的一线用药。ODM-201是另一种新一代AR拮抗剂，与其他抗雄激素药物不同，其主要是通过阻断细胞核转运从而抑制雄激素受体功能。ODM-201在前列腺癌患者中的有效性和安全性也使其成为一种非常有前途的新药[8]。最近，一种新药Galeterone（TOK-001）被用于治疗CRPC，同时可降低许多[u6] 患者的前列腺特异性抗原（PSA）表达水平。[u7] 该药可通过阻断睾酮与受体蛋白结合、减少肿瘤中AR数量、抑制激素信号通路中CYP17酶等3个方面发挥抗CRPC作用。接受Galeterone治[u8] 疗后，约50％的患者PSA水平降低了30％，同时肿瘤的体积也显著缩小[9]。

二、前列腺癌疫苗

前列腺癌疫苗普罗文奇(Provenge，Sipuleucel-T)[u9] 是前列腺癌患者的自体肿瘤细胞疫苗，是将前列腺酸性磷酸酶与粒细胞巨噬细胞集落刺激生物因子的融合重组蛋白致敏树突状细胞而成。患者既往无论是否接受过治疗，使用该药均可产生抗原特异性免疫应答[10]。一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究结果显示，治疗组与安慰剂组相比，患者的死亡风险下降了22％ [11]。基于上述研究结果，2010 年4 月美国食品和药物管理局批准Sipuleucel-T 治疗去势治疗失败的转移性前列腺癌患者。与以往预防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T 是第一种被美国食品和药物管理局批准的治疗性疫苗，具有重要的临床意义。

GVAX是一种基于细胞基因转导的多抗原疫苗,主要以粒细胞巨噬细胞集落刺激因子基因修饰前列腺癌细胞系，通过射线照射将其杀灭后皮下注射，诱发机体产生肿瘤特异性免疫应答，从而特异性损毁肿瘤细胞。该疫苗是一种全细胞疫苗，能够刺激淋巴细胞产生[u10] 针对肿瘤的免疫响应[12]。

PROSTVAC-VF TRICOM[u11] 则是以PSA为基础的靶向疫苗，在Ⅱ期研究中疗效较好，目前正在进行国际多中心Ⅲ期研究。近年的研究发现，细胞毒性的T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic

T Lymphocyte Antigen-4）是免疫调节治疗的潜在靶点。[u12] 易普利姆玛是完全性人源化抗体，可与CTLA-4结合，阻断其活性，引发持续性的免疫反应。研究发现易普利姆玛能引起持久的T细胞免疫反应，使CRPC患者临床受益[13]。近期的研究发现，易普利姆玛联合雄激素去势治疗有较好的疗效，55％的患者在联合治疗3个月后PSA的水平下降到检测不出，而仅用雄激素去势治疗的患者只有38％获得同样的疗效[14]，但是长期化疗和皮质激素治疗对于活化抗原呈递细胞的产出及免疫能力的影响尚需进一步研究。

三、化疗

目前，对CRPC的标准治疗方法是多西他赛联合泼尼松,而多西他赛治疗失败后缺乏有效的治疗手段。一项Ⅲ期研究比较了单纯ADT和ADT联合多西他赛治疗转移性前列腺癌患者的疗效，共纳入385例转移性前列腺癌患者，结果显示两组的总生存期比较差异无统计学意义，认为多西他赛不应作为非去势转移性前列腺癌患者一线治疗的一部分[15]。卡巴他赛属于紫杉类药物，是一种新型的微管抑制剂，对紫衫类耐药的患者仍有效。卡巴他赛是首个可改善多西他赛治疗失败的转移性CRPC患者生存期的化疗药物。一项多中心的Ⅲ期临床试验证实卡巴他赛对CRPC患者有一定的疗效[u13] ，患者总生存时间为15.1个月，相对死亡风险降低30％。

(P = 0.001)[16]。该药已于2010年被美国食品和药物管理局批准用于多西紫杉醇治疗后疾病仍有进展的CRPC患者。

四、分子靶向治疗

卡博替尼(cabozantinib)是一种口服的多受体酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制MET[u14] 和血管内皮生长因子受体2，而MET和血管内皮生长因子信号与肿瘤的血管生成、浸润和转移具有相关性。该药已证实与转移性CRPC患者疼痛缓解、总体疾病控制和单纯PSA改变相关。[u15] 最近一项纳入了171例CRPC患者的Ⅱ期临床研究结果显示，卡博替尼组患者的平均无进展生存期为 23.9周，安慰剂组为5.9周，且骨痛症状较安慰剂改善67％ [17]。贝伐单抗是是针对血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体。Ⅱ期临床试验发现贝伐单抗联合多西紫杉醇治疗CRPC患者，可使55％的患者出现PSA的下降[u16] 。但另一项Ⅲ期临床试验比较了多西紫杉醇、泼尼松联合贝伐单抗对CRPC患者的疗效，发现三者联合应用患者总生存期为22.6个月，而多西紫杉醇、泼尼松组总生存期为21.5个月(P = 0.181)，结果显示联合应用贝伐单抗并末改善患者总生存时间[u17] [18]。

五、其他疗法

地诺单抗是采用DNA 重组技术制备的全人源化免疫球蛋白G2单克隆抗体，其作用靶点是核因子-κB 受体活化因子配体，能破坏RANK/RANKL/OPG 信号传导系统，从而阻止骨组织破坏，可显著延迟CRPC患者出现骨转移的时间。[u18] 2010 年11 月美国食品和药物管理局依据已经发表的3项随机对照Ⅲ期临床研究结果批准了地诺单抗上市[u19] 。内皮素是由21个氨基酸组成的多肽，包括3种异构体：ET-1、ET-2和ET-3。阿曲生坦是一种强效、具有口服活性的非肽类内皮素（Endothelin A， ETA[u20] ）受体A拮抗剂，现已进入Ⅲ期临床研究阶段，适应证之一是激素治疗无效的前列腺癌[19]。