IV 期转移性 / 复发性乳腺癌的诊疗指南

2015NCCN 乳腺癌诊疗指南：IV 期转移性 / 复发性乳腺癌分期和检查分期和检查分期评估包括病史和查体、CBC 和肝功检查、胸部 CT、骨扫描、腹部 CT 或 MRI，如果可能还应包括首次复发的活检。除非分期不明确，一般不建议氟化钠 PET 或 PET/CT 扫描。使用 PET/CT 扫描的证据有限（多数为回顾性研究）。与 PET/CT 扫描比较，可疑部位活检能提供更准确的分期信息。

FDG PET/CT 对可疑部位有用（2B 类），推荐骨扫描或氟化钠 PET/CT 帮助确定骨转移情况（2B 类），但如果 FDG PET/CT 已明确了骨转移，则不需再进行骨扫描。

已存在转移或首次复发时应进行活检，这有助于确定其组织学、生物标记和治疗方案的选择。

应反复检查受体情况，特别是对于以前未知、阴性或未过度表达的患者。对于受体持续阳性或以前阳性的患者，无论反复检测或最近检测结果如何，均可考虑内分泌治疗。

对于高风险遗传性乳腺癌患者，建议进行遗传学方面的咨询。

局部病灶的处理对于大多数保乳治疗和前哨淋巴结活检后局部复发的患者，首选的手术方法是乳房切除术和 I/II 级腋窝淋巴结清扫。

对于复发灶局限于某个部位的患者，强调个体化治疗的重要性。

IV 期或复发 / 转移性乳腺癌的处理全身治疗可延长患者生存期，提高生活质量，但不能治愈。因此，应优选毒性最小的治疗方法，内分泌治疗的毒性小于细胞毒治疗。

1、 骨转移患者的支持治疗已有广泛的临床试验数据显示，双膦酸盐药物唑来膦酸或帕米膦酸二钠可用于防治转移性乳腺癌患者的骨相关事件（SREs）。

双膦酸盐药物和迪诺塞麦均与颌骨坏死（ONJ）有关。牙齿健康情况和牙科手术是已知的 ONJ 危险因素。因此，注射双膦酸盐药物或狄诺塞麦前，建议进行牙科检查，并尽可能在用药期间避免牙科手术。其他危险因素还包括化疗或皮质类固醇药物，以及牙周疾病和牙脓肿。

（1）双膦酸盐药物骨转移患者应采用注射双磷酸盐（如帕米膦酸二钠、唑来膦酸）联合钙剂和维生素 D 口服治疗，特别是对于存在溶骨灶和 / 或负重的骨骼，或预期存活≥3 个月，或肌酐水平低于 3mg/dl 的患者（1 类）。

（2）迪诺塞麦（denosumab）适合双膦酸盐药物治疗的患者也适合狄诺塞麦治疗（1 类）。这项推荐是基于狄诺塞麦与唑来膦酸的随机对照试验结果。

2、 IV 期或复发 / 转移性乳腺癌的内分泌治疗ER 和 / 或 PR 阳性的复发性或转移性患者适合内分泌治疗。

绝经后妇女的内分泌治疗包括非甾体类芳香化酶抑制剂（阿拉曲唑和来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、血清 ER 调节剂（他莫昔芬和托瑞米芬）、ER 下调剂（氟维司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。

绝经前妇女的内分泌治疗包括选择性 ER 调节剂（他莫昔芬和托瑞米芬）、LH-RH 激动剂（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、卵巢切除、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。对于大多数他莫昔芬治疗后的患者，卵巢抑制或切除联合内分泌治疗均适合。

内分泌治疗的毒性较低。专家组建议，无论其 HER2 情况，激素受体阴性患者（病灶仅局限于骨或软组织，或无内脏器官症状）均可考虑内分泌治疗。

对于未进行过抗雌激素治疗或前期进行过 1 年以上抗雌激素治疗的绝经后妇女，可选择芳香化酶抑制剂、选择性 ER 调节剂或 ER 下调剂。

一年内进行过抗雌激素治疗的绝经前妇女，优选的二线治疗是卵巢切除或抑制。未进行抗雌激素治疗的绝经前妇女，初始治疗为选择性 ER 调节剂或卵巢抑制 / 切除加内分泌治疗。

对于激素受体阳性和 HER2 阳性的绝经前转移性乳腺癌患者，少数研究发现芳香化酶抑制剂加用曲妥珠单抗或拉帕替尼对 PFS 有好处。

非甾体类芳香化酶抑制剂治疗期间出现疾病恶化或复发的患者，可以考虑采用依西美坦加用依维莫司。

在病情恶化时，许多对激素敏感的乳腺癌患者采用贯续内分泌治疗有效果。

3、 IV 期或复发 / 转移性乳腺癌的细胞毒化疗未局限于骨或软组织的激素受体阴性的患者、出现内脏器官转移症状的患者，或激素受体阳性的患者，对内分泌治疗不敏感，应进行化疗。

与单药化疗比较，联合化疗的反应率更高，出现病情恶化的时间更延后；但毒性有所增加，对患者存活的影响不显着，且需降低单个药物的剂量。

（1）单个细胞毒药物根据疗效、毒性、治疗方案等进行分类。专家组优选的单个药物包括：蒽环类药物，多柔比星、表柔比星和 Peg 化脂质体多柔比星；紫杉烷类药物，紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇；抗代谢类药物，卡培他滨和吉西他滨；非紫杉烷微管抑制剂，eribulin 和长春瑞滨。

Eribulin 是一种非紫杉烷微管抑制剂，用于前期至少采用过 2 种化疗药物的转移性乳腺癌患者。前期治疗应包括一种蒽环类和一种紫杉烷类药物。3 期临床试验显示，eribulin 可延长一年期 OS 和延后恶化时间。几个试验均证实了 eribulin 对转移性乳腺癌的疗效。

其它单个药物，专家组列出了：环磷酰胺、卡铂、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、顺铂、伊沙匹隆和表柔比星。

伊沙匹隆是埃博霉素 B 类似物，也作为单个药物用于治疗复发或转移性乳腺癌。

（2）联合用药联合用药中，专家组建议包括 FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西他赛和卡培他滨、吉西他滨和紫杉醇、吉西他滨和卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗。

一系列试验确证了贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的作用。

与内分泌治疗一样，化疗也采用贯续疗法。目前的指南中包括了化疗剂量和方案。3 个贯续化疗无反应是姑息治疗的指针。

转移性乳腺癌患者常出现局部问题；局部放疗、手术或局部化疗（鞘内注射甲氨蝶呤治疗软脑膜癌）可能对解决局部问题有帮助。

4、 IV 期或复发转移性乳腺癌的 HER2 靶向治疗HER2 阳性患者可能从 HER2 靶向治疗中获益。专家组建议选择 ISH 检测 HER2 阳性或 IHC 检测 3+ 的患者进行 HER2 靶向治疗。

（1）HER2 阳性的一线治疗方案NCCN 专家组将 HER2 靶向治疗方案分为首选方案和其它方案。

首选一线方案：

NCCN 专家组建议，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合紫杉烷类药物作为 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗的首选一线方案。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合多西他赛是 NCCN 1 类推荐，联合紫杉醇是 NCCN 2 类推荐。

其它一线方案：

曲妥珠单抗联合化疗药物或作为单药治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌是其它可选择的一线方案。对于激素受体阳性、HER2 阳性的患者，专家组建议初始采用内分泌治疗。

NCCN 专家组列出了曲妥珠单抗可与以下药物：紫杉醇或再加卡铂、多西他赛、长春瑞滨、卡培他滨，作为 HER2 阳性患者的其它一线治疗方案。

以曲妥珠单抗为基础的 HER2 阳性乳腺癌治疗方案：

NCCN 专家组建议，采用以曲妥珠单抗为基础的一线方案持续产生 HER2 阻断作用，治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌。该建议也适用于前期采用过曲妥珠单抗辅助治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。多个试验已证实了以曲妥珠单抗为基础的治疗方案的疗效。但曲妥珠单抗的最佳持续给药时间暂未确定。

NCCN 指南中列出了治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的代表性方案。但 HER2 靶向治疗的最佳持续时间暂未确定。

以曲妥珠单抗为基础的 HER2 阳性乳腺癌治疗首选方案：

T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine）是一种抗体 - 药物偶联药物，通过稳定的连接，具有 HER2 靶向抗肿瘤特性的曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂 DM1 相偶联。最近的国际多中心 3 期临床试验已证实了 T-DM1 用于 HER2 阳性晚期乳腺癌和转移性乳腺癌患者的疗效和安全性；与拉帕替尼联合卡培他滨比较，T-DM1 可明显改善 PFS 和 OS 指标。

对于前期采用过以曲妥珠单抗为基础进行治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，NCCN 专家组推荐 T-DM1 作为首选方案。

以曲妥珠单抗为基础的 HER2 阳性乳腺癌治疗其它方案：

帕妥珠单抗可用于一线治疗之外的患者。

NCCN 专家组认为，对于在以曲妥珠单抗为基础的方案治疗后病情恶化的患者，可以考虑曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（再加或不加细胞毒药物，如长春瑞滨或紫杉烷类）。抗 HER2 治疗需要进一步确定理想的用药顺序。

卡培他滨加拉帕替尼也是以曲妥珠单抗为基础的方案治疗后病情恶化的 HER2 阳性患者的一个选择。也有试验证实了拉帕替尼联合来曲唑、拉帕替尼联合曲妥珠单抗具有疗效。

因为缺乏数据，专家组不推荐曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗再加用其它化疗药物。

IV 期或复发转移性乳腺癌的外科治疗对于转移性乳腺癌和原发性肿瘤患者，NCCN 推荐的主要治疗方法是全身治疗；对于需要缓解症状或可能出现并发症（皮肤溃烂、出血、菜花状病变、疼痛）的患者，初始全身治疗后考虑进行手术治疗。通常只在能够完全清除肿瘤或其它部位疾病不会立即危险生命的情况下，才采用手术。放疗可作为手术治疗的一种替代考虑。

需要考虑局部治疗的远处转移灶：

外科手术、放疗或区域化疗（如鞘内注射甲氨蝶呤）适用于局部临床病变。

对于局部复发 / 转移的放疗，可以考虑辅助热疗（3 类）。

转移性乳腺癌的监测转移性乳腺癌的监测包括进行各种评估，需要临床医生收集病情信息，确定治疗的有效性和毒性在可接受范围。

建议采用广泛接受的标准（如 RECIST 或 WHO 标准）来评估疾病。在一段时间内应采用相同的评估方法，如最初采用 CT 扫描诊断的胸部异常应在监测时再次采用 CT 扫描。

检测的最佳频率还不确定。转移性乳腺癌的监测原则一页中列出了一个表格，对监测的频率和类型有一个简要的建议，但这只是基本原则，应根据临床情况进行个体化调整。