乙肝病毒感染能导致一系列肝脏疾病，包括急慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌等。在目前常用的抗病毒药物中，核苷类似物因其强效的抑制病毒作用和低毒副作用而受到临床广泛使用。但是随着用药时间的延长，核苷类耐药问题的矛盾也日益突出。
根据现有临床试验数据， 拉米夫定治疗初治慢性乙型肝炎患者，1年耐药率24％，5年耐药率高达70％。 替比夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝，2年耐药率25％。即便是恩替卡韦，治疗3年时耐药率仍有1.7％。
耐药是怎么回事，乙肝病毒为什么会对核苷类药物“耐药”呢?这涉及到分子病毒学，不大好懂。简而言之，乙肝病毒是一条很长的脱氧核苷酸链，它会在聚合酶的帮助下不断复制。核苷类药物可以阻断这个酶的作用，从而抑制病毒复制。刚开始服药时，核苷类药物可以很好的发挥作用，但在这种药物的压力下，病毒会逐渐的发生变异，逃避药物对聚合酶的影响，也就是发生了耐药变异。
耐药意味着某一种核苷类药物对病毒不再有效，一旦发生耐药原本下降或转阴的病毒会出现反弹增高，这也会导致疾病的进展。而且，病毒对一种核苷类药物耐药并不只是减少了一种可用的药物，还会牵连其他多种核苷类药。
譬如一旦拉米夫定耐药了，同类的替比夫定和也会耐药，这就是医生们所说的交叉耐药;而且这种情况下不仅是同类的药物会交叉耐药，对于不同类的药物，例如阿德福韦、恩替卡韦而言耐药发生率也会提高。
显然，耐药问题对于核苷类药物难以避免且危害严重，目前在我国，随着核苷类药物的应用的增加，慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药问题已不容忽视。
为了积极应对这一问题，首先，在初始治疗时，对于适合干扰素治疗优势患者应给优先予干扰素治疗，争取通过有限疗程实现治疗成功，从源头上避免耐药问题;其次，对于已接受核苷类治疗的患者，应密切监测，一旦发生耐药应合理加药或换药，避免交叉耐药，多药耐药出现使后续方案更为复杂和困难。
