晚期肾癌如何治疗？

肾细胞肾癌（renal cell carcinoma, RCC）属于对放射线不敏感的肿瘤，单纯放疗不能取得良好效果。化疗效果有限，有效率低。免疫治疗经过数十年的应用，已经证实了其疗效。近年来，靶向治疗药物不断涌向，已经成为晚期肾癌的主要治疗方式之一。

一、化疗：

化疗在RCC中的应用由于其不确切的疗效和明显的不良反应而受到限制。早在20世纪80年代，就已经有多项临床研究证实RCC是一种化疗原发耐药的肿瘤。肾癌细胞表面表达的一种MDR-相关性糖蛋白是导致耐药结果一个重要因素。MDR1，编码一个170KD的膜糖蛋白（P-glycoprotein），该糖蛋白可以发挥流出泵的作用，降低细胞内药物的浓度。尽管后来设计了一些抑制糖蛋白的化合物，比如托瑞米芬、维拉帕米、硝苯地平以及环孢霉素A等，但是这些方法并没有提高药物比如长春新碱的反应率。因此也有人认为RCC可能还存在其他的耐药机制。目前仍应用于治疗转移性肾癌（metastatic RCC, mRCC）的化疗药物主要有吉西他滨、氟尿嘧啶或卡培他滨、顺铂。吉西他滨联合氟尿嘧啶或卡培他滨主要用于肾透明细胞癌；吉西他滨联合顺铂主要用于非透明细胞癌为主型的RCC。如果肿瘤组织中含有肉瘤样成分，化疗方案中可以联合多柔比星。但总体上，化疗对于mRCC有效性较低，约10％-15％。化疗联合IFN-a或IL-2也未显示出优势。

二、免疫治疗

免疫治疗在RCC中的应用已经有30余年，结果表明，其确有疗效，但疗效有限。

干扰素-α（IFN-α）是一组具有与特定细胞群的基因表达调控相关的多效蛋白家族成员之一，具有抗病毒、免疫调节和抗增殖活性功能。白介素-2（IL-2）是一种T细胞调节因子，当T淋巴细胞被激活时产生IL-2。IL-2与受体结合后发挥其生物学效应，随后发生细胞毒T淋巴细胞的克隆性增殖。在20世纪90年代，IFN-α或IL-2一直被作为mRCC的一线治疗方案，客观反应率约为13-15％。

IL-2

IL-2是重要的免疫治疗药物。IL-2单独用药在RCC中的总体有效率为15％。大剂量IL-2比小剂量治疗更受推崇。

美国国家癌症研究所（NCCN）推荐的IL-2方案：

大剂量IL-2方案：IL-2 （6.0-7.2）×105IU/[kg（体重）.8h]，15分钟内静脉注射，第1至5天，第15至19天，间隔9天重复一次。

小剂量IL-2方案1：IL-2 2.5×105IU/kg（体重）， IH 5d/w×1周， IL-2 1.25×105IU/kg（体重）， IH 5d/w×6周，每8周为一个周期。

小剂量IL-2方案2：IL-2 18MIU/d , IH 5d/w×5-8周

不良反应：主要表现为多系统1-2级的轻中度反应，分别为疲乏感（100％），发热（82.9％），注射部位皮下硬结（68.3％），皮疹/脱屑（43.9％），腹泻（24.4％），呕吐（17.1％），转氨酶升高（39％），血肌酐升高（39％），尿素氮升高（22％），贫血（12.2％），呼吸困难（12.2％）等，大多数不良反应为可逆性。研究结果提示9-18MIIU 剂量水平的IL-2治疗对中国人转移性肾癌有一定疗效，且不良反应较轻。

中国患者IL-2推荐剂量：18MIU IH 5d/w×1周，9MIU q12h d1-2, 9MIU qd d3-5×3周，休息1周后重复。

IFN-α

IFN-α是第1个用于临床的基因重组细胞因子，1983年起有文献报道用于转移性肾癌的治疗。

IFN-α推荐治疗剂量：每次9MIU，im或IH,3次/周，共12周。可从每次3MIU开始逐渐增加，第一周每次3MIU，第二周每次6MIU，第三周以后每次9MIU。

主要不良反应包括（1）血清病样反应：发热、乏力、肌肉痛、关节痛等（60％ 一90％ ）；（2）白细胞减少（40％ ）；（3）血小板减少（25％ 一55％ ）；（4）转氨酶增高（15％ ～25％ ）等。如果患者不能耐受每次9MIU剂量，可减量至每次6MIU甚至每次3MIU。

三、分子靶向治疗

VHL基因已经被成功克隆，其编码的蛋白质功能也已经阐明，在散发的透明细胞癌中该基因的高频突变或表观沉默现象也已经被认识。这些是以VEGF和PDGF通路为分子靶向治疗的研究基础。这些生长因子与酪氨酸激酶受体结合调节细胞的增殖和存活，并能促进肿瘤相关的血管发生和生长。因此，抑制VEGF和PDGF信号通路可能因此阻止血管生成和肿瘤进展。

美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了6个靶向治疗药物用于晚期肾癌的治疗，它们是小分子多激酶抑制药索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼，血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗联合干扰素，mTOR抑制药替西罗莫司和依维莫司。EAU推荐晚期肾癌一线治疗药物为：舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗联合干扰素。而NCCN推荐晚期肾癌一线治疗药物为：索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼，血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗联合干扰素，mTOR抑制药替西罗莫司。国内目前主要应用的药物是索拉菲尼、舒尼替尼

索拉菲尼

索拉菲尼（sorafenib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂。Ratain MG等人入组202例晚期肾细胞癌， 接受索拉非尼400mg bid po。12周后73 例肿瘤缩小超过25％, 65例病情达定。稳定者再经过索拉非尼或安慰剂随机分组的12周临床观察， 其中32例继续接受索拉非尼治疗， 33例接受安慰剂， 共计24周。结果显示，第24周时，索拉菲尼组50％的病人疾病无进展，安慰剂组为18％ ，（P = 0.0077）。索拉非尼治疗组疾病无进展生存期为24周， 安慰剂组6周（P = 0.0087）。 Escudier B等人进行了索拉非尼与安慰剂随机对照的Ⅲ期临床试验。该研究共入组晚期肾透明细胞癌905例，受试者按1：1随机分组。中期无进展生存期索拉非尼组与安慰剂组分别为24周和12周（P = 0.000001）。

在中国同样进行了索拉菲尼治疗晚期肾细胞癌患者疗效及安全性分析的研究。其疾病控制率与国外报道基本一致。

舒尼替尼

舒尼替尼（sunitinib）同样作为一种口服酪氨酸激酶抑制剂。Motzer等人在一项临床Ⅲ期试验中共入组750名病诊断为透明细胞癌的转移性肾癌病人，并按1：1随机分成舒尼替尼组（舒尼替尼50mg po qd）和IFN-α组。结果显示舒尼替尼组ORR为31％，而IFN-α组为6％（P=0.000001）。中位无进展生存期PFS 前者为11个月，后者为5个月（P=0.00001）。舒尼替尼组的毒副反应主要为高血压、 皮炎、口炎等。