肺癌作为全球范围发病率和死亡率最高的恶性肿瘤一直倍受关注，而女性肺癌发病的迅速增长以及有别于男性肺癌的临床病理分子特征和对某些治疗的特殊反应及良好预后，更是引发人们对其研究和探索的热度。为了更全面认识和更有效治疗女性肺癌，我们将其上述诸方面进行综述。
一、流行病学
20世纪30年代以来，随着全球工业化进程，肺癌发病率开始上升，到20世纪中期达高峰，成为男性癌症相关死亡的主要原因。随着戒烟和生活习惯的改变，在欧美等发达国家，男性肺癌发病趋于平缓，甚至开始出现下降趋势;而与之相反，女性肺癌的发病出现快速上升，其发病高峰预计在2020年出现。男性肺癌的年龄标准发病率为35.5/10万人年(中国是42.4/10万人年)，女性为12.1/10万人年(中国是19.0/10万人年);但在40至79岁的不吸烟人群中，女性肺癌的发病率高于男性(14.4-20.8/10万人年 vs. 4.8-13.7/10万人年)。
男性肺癌的死亡率已达“平台期”，而女性肺癌的死亡率在近30年来迅速增长，自1970年以来已增长4倍。男性及女性肺癌的年龄标准死亡率分别为31.2/10万人年、10.3/10万人年;我国分别是28.60/10万人年和12.18/10万人年。
二、发病原因
与男性肺癌相似，女性肺癌的发生是多种因素共同作用的结果。所有可能导致肺癌的因素，如辐射、环境污染、接触石棉、遗传、既往的肺部疾病等均参与女性肺癌的发生，但如下几方面的因素更值得重视。
吸烟是肺癌的首要致病因素。由于女性吸烟高峰晚于男性，且戒烟比例较低，因此与男性肺癌不同，女性肺癌的发病、死亡率仍在持续上升。与男性相比，被动吸烟是女性肺癌的易患因素，其吸入的复杂成分称为环境烟草烟雾(ETS)，是A级致癌物。一些研究初步表明，ETS提高了不吸烟女性患肺癌的风险。但被动吸烟与女性肺癌是否存在量效关系，目前尚无定论。相比欧美，中国女性因烹调油烟致肺癌的因素也受到更多关注。此外，人类乳头状瘤病毒感染、激素信息通路、家族史、基因易感性等均引起越来越多的重视。
三、临床病理、分子生物学特点
女性肺癌患者中不吸烟人数的比例高于男性(53％ vs. 15％)。在不吸烟人群中，女性肺癌的发病率为14.4-20.8/10万人年，男性为4.8-13.7/10万人年。将NSCLC相关临床研究中纳入的患者分为所有期别、早期和晚期三种情况，发现在所有期别NSCLC患者组中，女性比男性年龄偏小，分期较早，且腺癌多见;在早期NSCLC患者组中，女性也比男性分期更早，以腺癌或大细胞癌多见;而在晚期NSCLC患者组中，女性腺癌多见，超重或肥胖及贫血少见。
随着分子生物学技术的进步和肿瘤相关基础研究的深入，越来越多的研究提示女性肺癌可能更易发生分子变异。
1、p53基因突变
吸烟可通过形成DNA加合物引起p53突变。Mollerup等报道，女性吸烟者肺内DNA加合物的水平高于男性(P = 0.0004)。Toyooka等发现吸烟女性患者的突变率明显高于非吸烟女性和吸烟男性。
2、K-ras基因突变
吸烟人群中，女性的K-ras突变率高于男性，并可能提示预后不良。但在不吸烟女性肺癌中，K-ras却几乎无突变。
3、生长因子受体突变
EGFR突变多见于东方人种、女性、支气管肺泡癌或包含支气管肺泡癌的腺癌和不吸烟者，并预示对EGFR-TKI治疗有效。在IDEAL和INTACT研究中，女性患者的EGFR突变率高于男性(19％ vs. 9％，p=0.006)。吴一龙教授对中国大陆肺癌人群EGFR突变的荟萃分析显示，国人总体突变率为30.04％，女性患者的突变率高于男性(42.9％ vs. 23.1％,p 0.0001)。即使在西班牙人群中，晚期NSCLC女性患者的EGFR突变率也明显比男性高(72.8％ vs. 27.2％)。HER-2/neu在NSCLC中的突变率约为1.6％，仅见于腺癌，且在东方人种、女性、不吸烟者中较高。
四、预后和治疗
如果不进行NSCLC的期别分层，无论病理类型、分期及接受何种治疗，女性的预后相对更好。中国台湾Hsu等对738例NSCLC患者进行分析显示，女性患者的生存优势可能与其年龄小、吸烟人数少有关。Ries则认为在多项影响预后的因素中，分期最重要，分期越早预后越好。
由于NSCLC预后分析的研究包括了不同期别的NSCLC患者，接受的治疗多样，合并症不均衡，并含有其他预后因素，因此所得结论有待进一步验证。鉴于上述，我们尽可能对影响预后的NSCLC期别进行分层，以了解性别在其预后中的作用。
1、早期NSCLC
(1)、早期NSCLC术后
目前多认为女性是早期NSCLC术后独立的预后因素，且不受分期影响;也有研究认为，Ⅰ期到Ⅲ期女性NSCLC患者的生存优势随分期逐渐缩小，到Ⅲ期时消失;另有研究发现，早期NSCLC术后女性患者不具有生存优势。
韩国Chang等回顾性分析了1995年至2005年日本东京国家肿瘤中心接受手术的2770例NSCLC患者(男性1689例，女性1081例)生存情况，发现女性5年生存率高于男性(81％ vs. 70％，P 0.001);腺癌患者中，pTNM分期为I期的女性、男性5年生存率分别为95％和87％(P 0.001)，II期或更晚期别的两组患者5年生存率分别为58％、51％(P = 0.017)。而在非腺癌患者中，I期(P = 0.313)、II期或更晚期别(P = 0.770)患者的5年生存率则无性别差异。Minami等随访了1242例肺癌术后患者的生存情况，显示只有60岁以上年龄组女性比男性有生存优势(p0.05)。所以女性对早期NSCLC术后的预后影响受病理类型、年龄等因素干扰。
(2)、无法手术、接受放疗的早期NSCLC
无法手术、接受放疗的早期NSCLC患者预后是否受性别影响同样受到关注。McGovern等回顾性分析了831例接受放疗的Ⅰ期到Ⅲ期NSCLC患者，发现女性的5年生存率(16.1％ vs. 28.6％, P 0.001)、5年无进展生存率(20.1％ vs. 31.2％，P =0.02)、5年无远处转移生存率(37.6％ vs. 48.8％，P 0.02)均高于男性;多因素分析也显示，男性患者预后差(P0.02)。Matsuo等观察了年龄、肿瘤最大径、性别、一般状况评分、组织学类型等因素在接受立体定向放射治疗的Ⅰ期NSCLC患者预后判断中的作用，发现女性患者3年生存率高于男性(80.3％ vs. 51.3％，p=0.008)。可见在此组患者中，女性更具有生存优势。
(3)、早期NSCLC辅助化疗
多项研究表明，Ⅱ期NSCLC术后辅助化疗可使5年生存率提高5-8％;多因素分析显示，女性可能获益更多。IALT研究比较了Ⅰ-Ⅲ期NSCLC术后接受3/4周期顺铂为基础化疗和观察组的预后，发现辅助化疗组的女性死亡风险低于男性。ANITA研究中，ⅠB-ⅢA期NSCLC术后接受长春瑞滨联合顺铂(NP)方案辅助化疗，女性5年生存率比男性提高13％。JBR.10研究对比了ⅠB-Ⅱ期NSCLC术后接受NP方案辅助化疗和观察组的预后，显示35％的女性患者生存期延长(p=0.03)。
然而，Jean-Pierre Pignon等汇总分析了5项NSCLC术后顺铂为基础辅助化疗的大型临床研究，未发现女性接受辅助化疗后较男性有生存优势。NSCLC Meta-分析合作组织也有类似数据报道。因此，早期NSCLC术后辅助化疗的生存优势是否有性别差异需进一步验证。
2、局部晚期NSCLC
放化疗联合治疗是局部晚期NSCLC患者的最佳选择。有研究认为，在此组患者中，女性较男性具有生存优势;同时有研究表明，两组患者无生存差异。但由于以上研究中都纳入了因一般状况差无法手术的Ⅰ/Ⅱ期患者，还有部分患者只接受了放疗，同时存在多种潜在的混杂因素，所以可能影响结论的可靠性。
3、晚期NSCLC
(1)、分子靶向治疗
分子靶向药物的出现为晚期NSCLC治疗提供了新选择。随着临床经验的不断积累，发现女性患者从中获益更多。ISEL是吉非替尼对照安慰剂治疗复发晚期NSCLC的全球多中心、随机临床研究，虽然在总体人群中，吉非替尼组无生存优势，但女性患者的ORR高于男性(14.7％ vs. 5.1％)。INTEREST研究比较了吉非替尼和多西他赛在复治晚期NSCLC治疗中的作用，发现两组中女性患者的OS均比男性延长(吉非替尼组：11.2月 vs. 6.1月;多西他赛组：10.0月 vs. 7.0月)。
BR.21比较了厄洛替尼与安慰剂在标准化疗失败后晚期NSCLC患者中的价值，发现女性患者中，厄洛替尼组与安慰剂组的MST分别是8.4月、6.2月，男性患者中分别为5.7月、4.5月，四组之间无统计学差异(p=0.76)，因此认为性别不是厄洛替尼的疗效预测因素。但由于无论在厄洛替尼组(8.4月vs.5.7月)还是安慰剂组(6.2月vs.4.5月)，女性患者的MST均比男性延长，所以作者认为女性患者预后更好。
(2)、化疗
许多研究显示晚期NSCLC女性患者从化疗中获益更多，但对治疗的耐受性低于男性。ECOG 1594研究对比了紫杉醇联合顺铂、吉西他滨联合顺铂、多西他赛联合顺铂和紫杉醇联合卡铂方案一线治疗晚期NSCLC的作用，发现虽四组患者之间的ORR、MST均无差异，但女性的MST(9.1月 vs. 7.4月)、1年生存率(38％ vs. 30％)、2年生存率(30％ vs. 10％)均优于男性。Yamamoto等观察了紫杉醇联合卡铂治疗227例ⅢB/Ⅳ期 NSCLC患者的性别差异，发现女性和男性两组患者的ORR均为39％;但女性PFS(5.3月vs. 4.4月，p = 0.0081)及MST更长(22.2月vs . 11.9月，p 0.001)。
女性3/4度中性粒细胞减低的发生率高于男性(39％ vs. 15％，P 0.001)。Wheatley-Price等也报道，晚期NSCLC女性患者接受以铂类为基础化疗后，3/4级呕吐、化疗延迟及降低药物剂量均比男性常见，但两组患者在血液学毒性方面无差异。
也有研究表明， 女性患者接受化疗并不比男性具有生存优势。进一步分析发现，晚期NSCLC女性患者是否能从化疗中获益，受病理类型、年龄等因素影响。Albain等在2007年ASCO会议上报道，接受化疗的晚期NSCLC患者中，女性MST(11月 vs. 8月)、1年生存率(46％ vs. 35％)、2年生存率(19％ vs. 13％)虽都优于男性，且死亡风险下降14％(p=0.02);但进一步分析发现，只有在60岁以上患者中，女性才具生存优势。
Wheatley-Price等发现，晚期NSCLC女性患者的ORR高于男性(42％ vs. 40％，P = 0.01)，OS长于男性(9.6月 vs. 8.6月，P = 0.002)，标准年龄、分期、一般状况评分及组织学类型的生存时间亦存在差异(P = 0.0005);但进一步分析显示，仅在腺癌患者中，女性生存期长于男性(P = 0.006)。对比培美曲塞联合顺铂(PC)与吉西他滨联合顺铂(GC)方案一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究(JMDB)中，无论是PC组(13.3月vs. 9.6月)还是GC组(11.4月vs. 9.9月)，女性的MST均比男性长，且女性从PC化疗中生存获益更多。
Syrigos等基于JMDB研究中患者的基线特征进行分析显示，女性患者的疗效并不优于男性，非鳞癌患者预后更好;而在非鳞癌患者中，女性预后优于男性(P 0.001;PC组女性、男性的MST分别是13.80月和9.82月，GC组分别是11.79月和9.40月)。
综上所述，性别在NSCLC治疗选择、疗效预测及预后判断中的价值越来越受到重视。目前多认为女性患者可能从治疗中获益较多，且预后更佳，但会受到分期、病理类型、一般状况评分、分子生物学改变等多种因素影响。
五、结语
总之，随着肺癌研究的深入，我们对女性肺癌的认识由浅入深，由感性到理性，也希望这种认识能够逐步转化并指导我们对女性肺癌的临床实践，提高女性肺癌的整体治疗水平，延长女性肺癌的生存。
