肺癌的靶向治疗(转载)

近年来，随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，并称之为“分子靶向治疗”。与传统化疗无选择性杀伤细胞相比，分子靶向治疗针对肿瘤细胞发挥作用，提高肿瘤治疗的精确性。 分子靶向性药物不是将杀伤肿瘤细胞作为目标，而是将肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，这不仅能更加特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，而且还同时降低了对正常细胞的杀伤作用。近年来，在肺癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。 山东省胸科医院呼吸内科魏敏

一、以EGFR为靶点的肺癌靶向治疗

表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表达产物。40%~80%的非小细胞肺癌(NSCLC)过度表达EGFR。EGFR与配体形成二聚体能激活酪氨酸激酶(TK)，使肿瘤细胞增殖分裂和永生化，因此目前针对EGFR的靶向治疗在肺癌治疗领域中运用广泛。

吉非替尼（gefitinib）

吉非替尼是一种可口服的EGFR TK小分子抑制剂，主要使癌细胞阻滞于G1期。两项多中心双盲随机对照Ⅱ期临床试验：IDEAL 1和IDEAL2在2003年完成。正是这两项Ⅱ期临床试验的结果促使美国食品与药物管理局(FDA)在Ⅲ期临床试验尚未完成的时候就迅速批准了吉非替尼作为NSCLC的三线治疗药物。

但是两项关于吉非替尼与标准一线化疗方案联用的多中心、随机、双盲对照Ⅲ期临床试验――INTACT 1及INTACT 2却带来令人失望的结果。2项Ⅲ期研究的结果均显示，吉非替尼与化疗药物同期联用，其效果并不优于单纯化疗，有学者认为这可能是由于该药与化疗药物作用于同一周期的细胞，其作用被化疗药物所掩盖。

Thatcher等发表ISEL研究的结果显示，吉非替尼与安慰剂相比未能延长化疗失败NSCLC患者的生存期。虽然研究显示在肿瘤缩小及缓解率方面吉非替尼具有优势，但并未能转化为有统计学差异的生存期延长。

SWOG0023研究对晚期不可手术的Ⅲ期NSCLC患者同步使用顺铂加足叶乙甙(VP16)方案化疗+胸部放疗，接下来给予多西他赛巩固化疗，再使用吉非替尼维持治疗，结果提示维持使用吉非替尼未能延长患者生存期。

研究显示EGFR突变与TK抑制剂疗效相关。EGFR突变是一种活化性突变，使TK对吉非替尼更为敏感；并且突变的频率与吉非替尼治疗相对敏感的人群相一致：女性男性、腺癌非腺癌，非吸烟者吸烟者，日本患者白种人患者；突变与客观缓解而不是与稳定或症状改善相关。这一结果可以帮助临床医师选择那些适合进行吉非替尼治疗的患者，而且符合肿瘤个体化治疗的理念。

同时引起人们兴趣的还有皮疹。许多临床研究发现皮疹的发生率、严重程度与患者接受吉非替尼治疗后的缓解率、生存情况有一定的相关性。因此，将皮疹作为监测预后指标有一定可行性，需进一步研究。

吉非替尼治疗中最常见的不良反应为座疮样皮疹和腹泻，日裔患者皮疹、腹泻发生率较非亚裔患者(71%、59%对46%、39%)高，但是严重皮疹与腹泻(≥3度)的发生率类似(3%、5%对4%、3%)。并发症中最严重的是间质性肺病(ILD)。

综上所述，吉非替尼用于治疗NSCLC起效快(日本一项研究中77%的EGFR突变患者在1月内见效)，效果客观(80%的患者可见肿瘤缩小)。但吉非替尼的临床研究也带给我们很多问题：为什么只有部分患者有效而且效果特好？为什么疗效只能持续一段时间？什么患者适合吉非替尼？什么样的生物学指标可预测疗效及实用性？这值得今后继续深入研究。

厄洛替尼(特罗凯，erlotinib)

厄洛替尼是一种有效、可逆、选择性HER1/EGFR TK抑制剂。一项大样本Ⅲ期临床试验(BR.21)显示，晚期NSCLC患者接受厄洛替尼单药治疗后在中位生存期、无疾病进展期(PFS)、疾病缓解期方面均较安慰剂组明显延长；1年生存率、缓解率(CR+PR)明显提高。该项Ⅲ期试验让人们看到了厄洛替尼单药口服在难治性晚期NSCLC 治疗中的价值。

厄洛替尼联合化疗用于一线治疗是否同样有效？有两项Ⅲ期临床研究(TALENT和TRIBUTE)，前者以卡铂和紫杉醇，后者以顺铂和吉西他滨为基础联合厄洛替尼与安慰剂组比较，结果提示，在缓解率和生存期等方面，联合方案没有显示出优越性。目前联合方案不作为一线治疗的推荐方案。

厄洛替尼对哪些患者治疗效果更好？Perez-Soler等认为这与吉非替尼类似，不吸烟、女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)患者对厄洛替尼治疗更敏感，厄洛替尼治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关，而这一点在吉非替尼研究中尚未得到证实。

厄洛替尼治疗后的不良反应最常见的是皮疹(75%)、腹泻(56%)，最严重的是ILD，严重时危及生命。如果ILD被确诊，应中断厄洛替尼治疗，并采取相应的治疗。

伊马替尼(格列卫，imatinib)

伊马替尼是一种TKc-kit抑制剂，最近一项含68例患者的Ⅱ期随机临床试验，研究伊马替尼联合化疗在进展期小细胞肺癌一线治疗中的作用。卡铂+伊立替康+伊马替尼用于受试患者，结果缓解率为66%，PFS为5.7个月，中位生存期为6.3个月，3度和4度粒细胞缺乏症分别为10%和6%，提示伊马替尼联合化疗用于广泛期小细胞肺癌安全有效。

西妥昔单抗(爱必妥，cetuximab)

西妥昔单抗是一种EGFR单克隆抗体，在一项随机Ⅱ期临床试验中，Rosell等将62例既往未接受化疗的ⅢB和Ⅳ期EGFR+的NSCLC患者分为两组，分别给予NP方案(顺铂+长春瑞宾)化疗及NP方案联合西妥昔单抗治疗，结果显示化疗组与联合组的有效率分别为32%及59%，目前Ⅲ期临床研究正在进行中。

二、以肺癌血管生成为靶点的靶向治疗

血管内皮生长因子(VEGF)在原发肿瘤的生长、转移肿瘤的形成及血管生长中都起重要作用。在大多数人体肿瘤组织中(包括肺癌)，VEGF的表达大大高于其他正常组织。

贝伐单抗(Avastin，bevacizumab)

贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体。2005年美国临床肿瘤学会(ASCO)报告的一项Ⅲ期随机临床试验(ECOG-E4599)中，将NSCLC患者随机分入接受一线化疗药物(卡铂AUC为6，紫杉醇200mg/m2，每3周1次，共6个周期)联合或者不联合贝伐单抗(15 mg/kg 每3周1次，持续1年)。结果发现接受贝伐单抗治疗组的有效率(27%对10%)、PFS和稳定期都显著优于对照组，总生存期从10.2月提高到12.5月。因此，美国FDA批准贝伐单抗联合含铂的新药两药方案作为标准的一线治疗方案。该研究结果改变了NSCLC一线治疗标准方案，意义深远，引起广泛关注。

在一项Ⅱ期临床研究中40例治疗后复发的NSCLC患者接受厄洛替尼150 mg/d联合贝伐单抗15mg/kg，结果显示，8例(20%)达到部分缓解(PR)，26例(65%)疾病稳定(SD)，中位生存期12.6个月，PFS为6.2个月。该项研究提示贝伐单抗和厄洛替尼两种不同作用机制的靶向药物联合，用于难治性晚期NSCLC安全有效，但需更大样本的临床研究进一步证实。该研究也是靶向药物联合运用在肺癌治疗中的首个成功报告。

Zactima(ZD6474)

ZD6474是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，具有较高的溶解度和生物活性作用，能选择性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，并对EGFR也有一定程度的抑制。临床Ⅱ期试验推荐此药的口服剂量是100~300 mg/d。

Natale等报告了一项随机、双盲Ⅱ期试验，168例一线含铂化疗失败的NSCLC患者被分为两组，A组口服ZD6474 300 mg/d或吉非替尼250 mg/d；B组为当A组病例发生疾病进展后经4周的洗脱期，交叉接受ZD6474 300 mg/d或吉非替尼250 mg/d的患者。结果提示，虽然在总生存期上两种药物治疗没有显著差异，但服用ZD6474组的PFS明显优于服用吉非替尼。

舒尼替尼(Sunitinib)

舒尼替尼是一种小分子TK抑制剂(TKI)，能和VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合，抑制信号传导。该药主要由肝脏代谢，有较长的半衰期(40小时)，但却没有累积效应。目前，临床Ⅱ期试验推荐口服剂量是50mg/d，连续4周，并有2周的休疗期。

Scoinski等在2006年ASCO年会报道了一项Ⅱ期临床试验结果，63例一线化疗失败的NSCLC患者口服舒尼替尼50 mg/d，连续4周，结果6例(9.5%)获得部分缓解，12例(19%)疾病稳定。最常见的3~4度毒性反应是乏力(21%)。

索拉非尼(多吉美，sorafenib)

索拉非尼既能抑制Raf激酶，还能抑制VEGFRs，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-Kit。在2006年ASCO年会上，Gatzemeier报告了一项Ⅱ期临床试验结果，52例Ⅳ期NSCLC患者接受索拉非尼400mg每天2次，结果30例(59%)获得疾病稳定，虽然未出现部分缓解病例，但有15例病灶有不同程度的缩小(4例病灶缩小大于30%)。PFS是11.9周，其中疾病稳定患者的PFS为23.7周。最常见的不良反应为腹泻(40%)、手足皮肤反应(37%)和乏力(27%)。

血管内皮抑素(恩度，endostatin)

血管抑素及内皮抑素是新发现的高效、特异血管抑制因子。为验证重组人血管内皮抑素联合化疗在晚期NSCLC中的作用，2003年4月至2004年6月由孙燕等中国学者进行了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验，评价NP方案联合血管内皮抑素与NP联合安慰剂治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。结果提示血管内皮抑素与NP方案联合，能改善晚期NSCLC的反应率及中位肿瘤进展时间且安全性较好，有较好的临床应用前景。

目前，多数抗血管生成的治疗措施尚处于实验研究或临床试用阶段，还存在着不少问题。如用抗血管生成治疗后，肿瘤细胞可以产生耐受性，停止用药后，肿瘤便又开始复发生长等，且其疗效的综合评价也还有待于长期的临床观察证实。虽然目前抗血管生成治疗尚处于初期尝试阶段，但随着血管生成与肿瘤发生发展机制研究的深入，人们可以乐观地预计抗血管生成在肺癌治疗中会受到日益重视，成为肺癌综合治疗的重要措施之一。

三、总结

回顾肺癌靶向治疗的进展，诸多问题需要解决：①靶向治疗药物怎样才能只作用于肿瘤细胞靶点，而不作用于正常细胞的相同靶点？②临床上怎样通过检测一些指标了解“靶向药物”对肺癌产生作用？③怎样选择“靶向药物”与其他治疗方法联合应用才能产生相加或协同作用？④怎样确定“靶向药物”的最佳生物学剂量？

由于晚期肺癌化、放疗研究进展缓慢，人们越来越关注肺癌的靶向治疗，这是肺癌治疗新的领域，随着基础研究、临床试验技术和相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会更加成熟。