什么是肿瘤免疫疗法？有哪些？

肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景研究方向之一，初步的临床试验结果表明其治疗有效率非常高。

肿瘤免疫疗法分类

根据不同机理疗法应用的时间先后排序，主要包括非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞回输、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗等、肿瘤疫苗等。

1、非特异性免疫刺激：

此类疗法的机理是，通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，此外抑制免疫调节T细胞也能够增强T细胞活性。此类疗法70年代兴起但由于治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围限制导致应用受限。

（1）通过刺激T细胞来增强抗原呈递的药物包括：白细胞介素-2（IL-2）、干扰素α（IFNα），应用于黑色素瘤和肾癌。

（2）通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括：Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌，卡介苗（细菌制剂）用于膀胱癌局部灌注。

（3）通过抑制免疫调节T细胞来增强抗原呈递的药物包括：结合免疫调节T细胞IL-2受体α链的CD25单抗。免疫抑制剂达利珠单抗Daclizumab，地尼白介素-2用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌，环磷酰胺治疗肿瘤及自身免疫疾病。

2、免疫检验点单抗：

20世纪末随着对抗原呈递过程研究的深入，研究表明主动免疫治疗是激活自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一是MHC-多肽的信号，另一个是共刺激分子的信号，主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路。此外为保证T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞不被过度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，这种抑制性的通路也会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂都可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。

免疫检验点单抗会出现“延迟效应”，由于一些患者用药一段时间后才出现缓解，BMS和学界提出了延迟效应的概念，并且提出了一个新的肿瘤治疗疗效的评价标准—免疫相关的疗效评价。

同时也会出现与T细胞的过度激活和扩增有关的不良反应，一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。

免疫检验点单抗面临的挑战是，其仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强呈递，不能促使T细胞攻击肿瘤，一些病人并不免疫反应。

3、过继细胞回输:

过继细胞疗法（ACT）主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）、T细胞受体疗法（TCR）和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR）。其中TCR和CAR分别通过识别抗原-MHC复合物和抗原能够特异性杀伤各类肿瘤细胞。

（1）肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）：从病人体内取出肿瘤组织，分离出其中的T细胞加入IL-2后扩增T细胞，然后回输体内扩大免疫应答，多联合化疗使用。只在转移性黑色素瘤上有效（40％长期缓解），因为在转移性黑色素瘤抗癌淋巴细胞会进入肿瘤内，因此比较容易分离，但很难从血液中收集其他非实体瘤的抗肿瘤T细胞。还有其他问题如体外培养细胞需要导致患者需要等待4-6周才能开始治疗、特异性抗癌T细胞体外培养扩增不太容易、治疗费用昂贵等。

（2）T细胞受体疗法（TCR）：提取患者外周血中的普通T细胞，通过病毒载体引入新的基因，使其表达能够识别癌细胞抗原的TCR以及一些免疫因子，从而激活引导T细胞寻找杀死癌细胞。优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿瘤，缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞，并且插入的TCR与体内MHC特异性结合难度大，导致实际肿瘤特异性结合能力不强。

（3）嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR）：CAR疗法与TCR疗法原理相似，只是将识别癌细胞的TCR换成类似于抗体的抗原受体，在受体另一端嵌合激活T细胞的元件，并在嵌合蛋白中引入多个共刺激分子，使得T细胞的生存能力、增殖能力、记忆效应增强，从而激活引导T细胞寻找杀死癌细胞。

从发表的小规模临床数据来看，有些CAR疗法完全缓解率高达60％，并且都是其他治疗无效的患者。CAR似乎没有剂量效应，能够在体内产生扩增效应，有报道表明CAR在体内可以扩增千倍以上，但是一些无效的患者可能由于免疫功能减弱导致体内没有扩增。副作用也是攻击带有相同肿瘤抗原的正常细胞，引起细胞因子风暴，产生溶瘤症。后续的改进包括寻找正常细胞没有的肿瘤特异性抗原，加入嵌合共刺激受体能结合两种抗原的TCR以减少对正常细胞损害，加入不同共刺激因子作用不同肿瘤，和免疫检验点单抗或TCR联用，改进细胞培养技术。

4、单克隆T细胞受体疗法：

英国公司Immunocore开发单克隆T细胞受体疗法（mTCR），将能够识别肿瘤细胞表面和细胞内的mTCR与能够激活T细胞的anti-CD3 scFv连接到一起，病人输入这种mTCR药物后就能激活、引导T细胞寻找、杀死癌细胞。优点是不需要基因修饰T细胞，不用进行体外细胞培养，相比单抗能结合细胞内的大量肿瘤抗原。目前Genentech、GSK、AZ已与Immunocore结成战略同盟。

5、CD47单抗—阻断吞噬细胞“别吃我”通路：

CD47单抗通过解除肿瘤对吞噬细胞的逃避作用，增强吞噬细胞对肿瘤的杀伤作用，临床前试验显示与肿瘤特异性单抗联用治疗效果明显。

CD47广泛表达于不同组织细胞表面，如造血细胞（红细胞、淋巴细胞、血小板等）、非造血细胞（胎盘、肝和脑细胞等）及肿瘤细胞。原癌细胞同时表达促进吞噬细胞吞噬的钙网蛋白和抑制吞噬的CD47，两者处于动态平衡；病理状态下，CD47表达增加，抑制钙网蛋白介导的吞噬作用，使肿瘤细胞逃脱免疫监视。利用抗CD47抗体抑制或阻断CD47的信号路径，将是非常有效的肿瘤免疫治疗新途径。小鼠模型实验发现，抗CD47抗体能减轻淋巴瘤负担，提高存活率；如果和利妥昔单抗一起使用，则能治愈淋巴瘤。

6、肿瘤疫苗：

肿瘤疫苗作用机理是，在呈递细胞存在下通过肿瘤抗原刺激体内T细胞从而“驯化”其对肿瘤产生免疫杀伤作用，肿瘤抗原的形式包括蛋白、多肽、质粒DNA或病毒编码产物（病毒也有直接的溶瘤作用），特异性的抗体也可以作为某些B细胞恶性肿瘤的疫苗。

此类疫苗都需要添加佐剂包括细胞集落刺激因子或Toll样受体配体。

另外一种方法是提取病人的抗原呈递细胞，在细胞因子或佐剂存在下装载肿瘤抗原到APC，回输体内。缺点是此类个性化定制的疫苗制作过程复杂费用高持久有效性差。