经治复发患者的优化管理

现有抗HBV药物不能完全清除细胞内共价闭合环状DNA(cccDNA)，一旦停药后，cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制，导致“复发”。各种核苷(酸)类药物均存在停药复发的情况，停药后随访24周至2年，病毒学复发率一般在50％~60％左右。

我国的核苷(酸)类药物经治人群巨大，以LAM经治患者最多，经治患者的核苷(酸)类药物耐药发生率和发生频率均显著高于初治患者，核苷(酸)类药物治疗应答不理想及病毒学突破者的准种复杂度增高，已存在多个耐药位点准种的情况下换药治疗，可在药物选择性压力下快速发生耐药，所以，抗病毒药物导致准种改变和(或)耐药株产生，影响后续治疗疗效，使再治疗的难度加大，并且患者的治疗信心下降，成功停药的机会更小，随着治疗时间的延长，经治患者的依从性也在下降，调查显示，12个月时仅有80％仍在坚持治疗，因此，经治复发患者的情况非常复杂。

研究表明，无论既往是否发生LAM耐药，LAM经治患者换用ETV单药治疗的耐药风险均显著增加 [Hepatology. 2011; 54(S1):1042A]。LAM经治无耐药的患者和有LAM耐药的患者换用ETV(剂量分别为0.5 mg/d和1.0 mg/d)单药治疗，192周时的ETV耐药发生率分别高达18％和47％，两组无统计学差异。

对于LAM停药后复发患者，采用LAM+ADV联合方案再治疗，则可获得满意疗效，治疗6、9和12个月时的病毒学应答(HBV DNA1000 copies/ml)率均显著优于LAM单药再治疗组，12个月时的病毒学应答率、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率分别高达80％、36％和28％，并且无1例患者发生病毒学突破，亦未检测到LAM或ADV 耐药突变。另有研究表明，LAM耐药后应用ADV效果依然不佳的患者，采用ETV+ADV联合治疗方案的疗效显著优于ETV单药治疗。

因此，停药后复发是慢性乙肝患者抗病毒治疗中的常见问题，应积极再治疗，干预时间越早越好;与初治患者不同，复发患者应避免单药序贯治疗。应用LAM+ADV联合治疗核苷类药物经治患者，病毒学和血清学应答率高，减少耐药发生，患者耐受性良好，经济负担较小，循证医学证据充分。