晚期食管癌化疗用药

食管癌的发病率占全世界恶性肿瘤发病率的第六位，其发病具有明显的地区性。在我国某些地区，食管癌居恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位，我国作为食管癌的高发区已引起了全世界的关注。近年来，虽然肿瘤治疗已经取得很多进展，但食管癌的预后仍很差，总的5年生存率在10％~20％。其中50％患者就诊时已有远处转移;而即使临床上认为局部晚期的食管癌，经尸检证实也有50％以上病例具有远处转移，70％以上有淋巴结转移。由此可见，食管癌既是局部区域性疾病，又是全身性疾病。食管癌常规的治疗以手术和放疗为主，但效果均不理想。国外回顾性调查报道单纯放疗或手术治疗食管癌的5年生存率分别为6％和11％;我国黄国俊教授等报道单纯手术治疗1373例食管癌，5年生存率为29.6％，术后复发或/和转移是影响患者远期生存的主要原因。因此，寻找有效的药物控制食管癌的全身播散并探索综合治疗方案是治疗这一致命疾病的关键。本文综述食管癌化疗药物治疗的最新进展，为食管癌综合治疗提供新思路和新方法。

单药治疗食管癌的疗效为联合化疗提供了基础。60年代和70年代食管癌化疗以单药为主，常用的药物有博来霉素(BLM)、丝裂霉素(MMC)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、阿霉素(ADM)、氨甲碟呤(MTX)、鬼臼乙叉甙(VP-16)等，有效率在15％左右，无完全缓解的报道。因为潜在的肺毒性，国外BLM已不用于食管癌的联合化疗;MMC也因为累积性骨髓毒性，已很少用于食管癌的联合化疗，更多的以5-FU代替。80年代，顺铂(DDP)开始用于治疗食管癌，共有7个报道单药DDP治疗食管癌。6个报道单药顺铂50~120mg/m2，每3~4周为一周期治疗食管癌，总有效率21％。另1个报道顺铂120mg/m2每2周重复(d1、d15)治疗15例术前化疗患者，有效率73％。

低于5％有效率的化疗药有异环磷酰胺(IFO)、卡铂。Ⅱ期临床研究显示卡铂与长春花碱治疗16例食管癌，无1例缓解。因此，在食管癌的化疗中不推荐以卡铂代替DDP。

植物碱类药去甲长春花碱(NVB)，作用于微管，抑制微管装备。据EORTC报道用于初次化疗的食管癌患者，有效率20％;与DDP联合，有效率32％。食管癌最常用的联合化疗方案是DDP和5-FU的联合，有效率25％~35％。只有一篇报道随机对比DDP与DDP同连续静滴5-FU联合，为Ⅱ期临床研究，共92例，单药顺铂组有效率18％，DDP+5-FU组有效率36％，两组生存无显著差异;但DDP+5-FU组毒性更大，化疗毒性相关死亡率16％，而单药顺铂组无治疗相关死亡。另有Ⅲ期临床报道随机对比DDP+5-FU(CF)，FAMTX(ADM+MTX+5-FU)和ELF(VP-16+CF+5-FU)治疗食管癌-胃癌，有效率10％~20％，中位生存少于8个月。因此有人提出加用5-FU并不增加DDP疗效。可见常规化疗药物疗效并不理想，需要评价新药在食管癌中的疗效。

2紫杉类药

紫杉类药作用的靶点是微管，抑制微管解聚。Ajani等首先报道单药紫杉醇(PTX)250mg/m2每3周1次连续24小时静滴，治疗晚期食管癌50例，有效率32％，中位缓解期17周。含PTX的联合化疗治疗食管癌取得了进一步令人鼓舞的疗效。Vander Gaast等报道PTX100~160mg/m2与DDP60mg/m2联合的Ⅰ期临床治疗晚期食管癌，双周为一周期，共31例，有效率55％，耐受性好。Ilson等报道PTX175mg/m23小时静滴d1联合DDP20mg/m2d1-5及5-FU1g/m2d1-5连续静滴，21天为1周期，治疗61例食管癌，有效率48％，中位缓解期5.7个月,中位生存期10.8个月，但毒副反应重，46％患者需减量化疗。中国医学科学院肿瘤医院治疗30例晚期食管癌患者，PTX175mg/m2 d1和DDP 40mg/m2d2、d3，21天为1周期，有效率为57.1％，其中完全缓解5例(17.9％)，部分缓解11例(39.3％)。可见三药联合的疗效不高于二药联合―PTX+DDP，增加5-FU只增加毒性。美国东部肿瘤协作组(ECOG)报道泰索帝3周为1周期治疗胃癌，其中8例食管癌患者有2例缓解，有效率25％。

3开普拓(CPT-11)

CPT-11是拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂。最近用在食管和胃癌的治疗中都取得了较好的疗效。2个Ⅱ期临床研究分别显示单药CPT-11每周方案(125mg/m2/wk)治疗食管癌和食管-胃癌，有效率15％。另有2个Ⅱ期临床研究评价CPT-11每周方案和CF、5-FU联合的效果，共113例患者，有效率22％。CPT-11和DDP联合的疗效更好。Ilson等报道CPT-1165mg/m2联合DDP 30mg/m2治疗晚期食管癌，每周1次化疗，连4周休2周，有效率57％。 Govindan等报道CPT-11160mg/m2联合泰索帝60mg/m2，3周为1周期，治疗初治晚期或复发的食管癌，有效率30％。毒副反应包括71％患者出现4度骨髓抑制，43％患者出现中性粒细胞减少性发热。因此，CPT-11联合泰索帝治疗食管癌有效，但最佳剂量还需继续探索。

4健择

健择(GEM)是新的抗代谢药，阿糖胞苷的衍生物。Kroep等报道GEM 800mg/m2d2、d9、d16，联合DDP

50mg/m2d1、d8，28天为1周期，治疗初治晚期食管癌36例，有效率41％，有2例完全缓解，中位生存时间9.8个月。显示GEM联合DDP治疗食管癌可能有好疗效。

5问题与小结

食管癌的药物治疗目前还停留在细胞毒药物――化疗上，重点在探讨最佳给药剂量、方法和联合化疗方案。联合化疗以DDP为主，与新药PTX、CPT-11、GEM的联合显示出较好疗效，但食管癌化疗结果病例数不多,并且大多数结果来自Ⅱ期临床研究，很少有Ⅲ期随机对比结果，还需比较研究DDP联合新药与DDP联合5-FU的效果。此外，鉴定食管癌特异性肿瘤标志物是研究和治疗食管癌的方向，寻找食管癌耐药相关基因会提高食管癌治疗的针对性。