恶性胸膜间皮瘤的诊治

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一种源于胸膜间皮细胞、以局部侵袭为主、恶性度较高的罕见疾病。

1、 病因及流行病学[1]

MPM最常见的病因是接触石棉；此外感染结核、恒河猿病毒40，接触亚硝胺、玻璃纤维、放射线、氧体钍、沸石、铍和氢氰酸，以及脂质吸入性肺炎，可能作为致病因素，引起人类基因突变或缺失，导致MPM发生；另有研究称MPM可能是一种常染色体显性家族遗传疾病。澳大利亚的MPM发病率为全世界最高，20岁以上人群是3、54/10万。我国各地MPM发病率差异很大，为0、1/10万~0、6/10万，总体呈上升趋势。其中，云南省大姚县最为高发，发病率每年达8、5/10万（1977~1983年）、17、75/10万（1987~1995年）。男女比例，我国为2:1～3:1，而澳大利亚为6:1。

首次接触石棉至MPM发病，通常需要20到65年。在上世纪九十年代，欧美发达国家的石棉生产和使用被禁止，其MPM发病高峰预计在2020年左右。我国工业发展和劳动防护滞后，至今仍在使用石棉，因此MPM发病率将在很长时间内继续增长。

2、 诊断我国多数地区，MPM发病率很低，同时，由于缺少特异性症状和体征，该病误诊率很高，最高达83、3％[2]。从症状出现到确诊MPM，约需两三个月，25％的患者症状出现6个月后才明确诊断[3]。因此，临床医生对该病应加深认识。

早期病人可无症状或仅表现为运动后气促，随病变进展可出现咳嗽、气短、持续性胸痛。晚期病人可出现呼吸困难、胸廓畸形、心律失常、心包填塞，甚至腹部肿物和腹水，或伴有肠梗阻等表现；60％～95％的患者有胸腔积液，可见于任何期别，尤其是上皮型；胸水多为血性，少数为草黄色渗出液，可因富含透明质酸，而呈粘稠状，抽尽后再生较快[1, 4]。

MPM的一大特征是局部侵犯，可沿细针穿刺、胸腔镜检查或手术切口部位转移，发生率在2％-51％。尸检发现54％-82％有胸腔外转移，但临床上常无任何症状，并且很少成为死因。最常见的腹腔转移为肝、肾上腺、肾脏，3％出现颅内转移，且多见于肉瘤性。

X线和CT检查的非特异性表现有胸腔积液，肋骨破坏，肋膈角变钝，纵隔增宽，心影增大等。特异性表现有：①胸膜结节性增厚，一般厚度为5～15mm，有时可达25mm，或因胸水遮盖而显示不清；②肺裂胸膜增厚；③局限性肿块；④患侧胸腔容量减少，如果有胸腔积液，可以抵消这一表现[1, 4]。此外,亦有表现为肺内孤立病变[5]或肺内散发大小不等的球形肿。

CT是胸膜病变最有价值的检查方法。值得注意的是，20％的间皮瘤患者表现有钙化的胸膜斑，易被误诊为良性疾病[1]。

在鉴别液性和非液性病变、微量积液和胸膜增厚时，B超检查较CT有优势，并可动态观察病变随呼吸运动的变化。由于对软组织分辨率高，尤其对胸膜下脂肪特别敏感，MRI能鉴别以胸膜为基底的软组织结节或局限性积液，在MPM诊断、分期及疗效评价中，具有较高应用价值。

PET/CT可用于：①良、恶性胸膜间皮瘤的鉴别，尤其在有石棉接触史、以及胸膜弥漫性增厚的患者；②MPM分期；③有胸腔积液，但CT及MRI检查未见异常的病例；④评价肿瘤治疗反应等。

胸水细胞学检查的诊断率很低；定位下细针抽吸组织能提高诊断率。

外科诊断方法包括诊断性胸腔镜检查术、外科胸腔镜术、剖胸活检术、纵隔镜检查术等，具有较高的敏感性和特异性，其中，外科胸腔镜术还可施以治疗，如控制胸水、行胸膜剥脱术等。

大体上，MPM分为局限型和弥漫型；组织学分类包括上皮样、肉瘤样和双相性三类[1]。光镜下，上皮型胸膜间皮瘤和低分化腺癌很难鉴别，有时需借助免疫组化。CEA、CD15常表达于腺癌，而在MPM一般不表达，上皮膜抗原在MPM细胞膜表达，而在腺癌细胞浆中表达。此外，CK5、CK6和钙网膜蛋白对于MPM也较特异。当免疫组化结果模棱两可时，可利用电镜――这一金标准进行诊断，MPM具有长且分枝状微绒毛、较多桥粒和张力丝[9]。

近期，我们诊疗一例上皮型MPM患者。组织切片经多名病理学专家会诊，部分专家诊断为低分化腺癌，随后进行免疫组化染色，钙网膜蛋白（+），波形蛋白（+），CEA（－），甲状腺转录因子-1（－），CD68（+），结果支持MPM诊断。有意思的是，手术前三次血清CEA检查，该患者有两次高表达，而肿瘤组织中却没有表达。这反映了MPM的生物学多样性。

目前，至少诞生了五种MPM分期系统，现多参照1995年国际间皮瘤组制定的TNM分期系统，但同肺癌分期相比，尚不能充分反映与生存率相关的病理和生物学真实面目，同时，也影响了对治疗方法的选择和疗效评价。

3、 MPM的治疗不经治疗，MPM患者中位生存时间（MST）仅数月，多数病人死于肿瘤局部侵袭。治疗上，取得局部良好控制是获得长期生存的关键。外科手术是唯一可能取得根治性疗效的手段。但在明确诊断时，适合手术者为数甚少。由于缺乏大样本随机研究，迄今无法确认其成熟的治疗模式。MPM的治疗主要围绕手术和非手术两个方面。

1）手术多学科治疗常用手术方式有胸膜外肺切除术（EPP）和胸膜剥脱术。EPP为整块切除半侧胸膜、膈肌、心包和肺，其2年和5年生存率分别为30％~40％和5％~15％；并可显着延长无瘤生存期。时至今日，EPP死亡率由原来的30％，已降至3、4％~8％，但还有50％以上的术后并发症发生率，存在较大风险，技术娴熟的医生可以使EPP更加安全。

对于局限型MPM，胸膜剥脱术也可获得较好效果，同时手术死亡率和并发症发生率均较EPP低[11]。对于部分早期病人，电视辅助胸腔镜下胸膜剥脱术也显示了较好的疗效[17]。与胸膜剥脱术相比，EPP后更适合采用半侧胸腔加强放疗，对于控制肿瘤复发似乎更加有效。

一个包括945例病人的回顾性研究显示：手术可以改善生存，手术多学科治疗患者中位生存期为20、1个月。在增加疗效的同时，EPP术后加用半侧胸腔适形放疗，没有增加手术相关并发。

一项多中心研究显示：吉西他滨、顺铂三期化疗后行EPP，之后胸腔放疗，MST达到23个月。另有8例III或IV期MPM病人，吉西他滨和顺铂四期化疗后行EPP，再行半侧胸腔放疗(54 cGy)，MST达到33、5个月[20]。吉西他滨和卡铂新辅助化疗I至III期MPM病人，再行EPP术及半侧胸腔放疗，也获得相似结果。提示这一治疗模式可能成为MPM标准治疗方案。

手术后，N2淋巴结转移的MPM患者复发较快，似乎不宜手术治疗。手术方式的选择需要考虑到疾病范围、伴随疾病、多学科治疗模式等，才可收获较好的局部控制。

2） 非手术多学科治疗失去手术时机的病人，可采用化疗、放疗，还有细胞因子等生物治疗方法。

总体上，MPM化疗效果不尽如人意，单药或多药联合治疗病人的MST为13至17个月，有效率。