耐多药广泛耐药结核病治疗药物选择方法推荐

WHO2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中药物选择顺序与2008年的规划管理指南不同，2008年指南首先从第一组药物开始选择，依次到第五组，2014年指南中，首先从第二组开始选择，其次第二和第三组，最后是第一组和和第五组，具体五步选择如下：

第一步，选择第二组注射类药物（阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素）。

第二步，选择第三组氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星，莫西沙星）。

氟喹诺酮类药物被认为是MDR-TB最有效的药物之一；针对喹诺酮药物有以下几点建议：

1、MDR-TB治疗方案中应包括氟喹诺酮药物，且认为较新一代氟喹诺酮类药物的抗结核活性更好。

2、避免同时使用不同的喹诺酮类药物，减少心脏毒性。

3、左氧氟沙星被认为是氧氟沙星抗结核活性的2倍，并且对耐氧氟沙星的结核菌有活性。

4、不再推荐环丙沙星用于抗结核治疗。

5、加替沙星可以用于治疗MDR-TB，但由于有比较严重的副作用，在无充分证据支持加替沙星安全性的情况下尽量不选择该药。更倾向选择左氧氟沙星和莫西沙星。

第三步，选择第四组药物（乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮和对氨基水杨酸）。由于第四组药物的药敏试验结果并不准确，要尽量选取2种或者2种以上的第四组药物，以保证选择至少4种“可能有效的抗结核药物”的要求。

异烟肼低水平耐药多与inhA突变有关，此时不推荐使用乙硫异烟胺或丙硫异烟胺，但可使用高剂量异烟肼；异烟肼高水平耐药多与katG突变有关，此时不推荐高剂量异烟肼，但可选择乙硫异烟胺或丙硫异烟胺。

新的手册中规定，“可能有效的抗结核药物”需符合以下4点：

1、先前治疗失败的方案中未曾使用过；

2、药敏试验提示敏感（指第一组中的异烟肼、利福平、第二组和第三组药物）；

3、与已知耐药的药物无交叉耐药；

4、在缺乏药敏试验或药敏试验结果不可靠时，可参考当地耐药流行病学调查结果。

第四步，选择第一组药物（乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。

新指南更突出了吡嗪酰胺在耐药方案中的地位，理论上吡嗪酰胺对处于酸性环境中的细胞内结核菌有效，并且吡嗪酰胺药物敏感性实验结果可靠性不足，所以即使药物敏感性实验提示吡嗪酰胺耐药，仍可作为MDR-TB治疗药物，WHO推荐耐药结核病患者都应选用吡嗪酰胺，且可以全疗程应用。如果病变较轻，吡嗪酰胺同第二组注射类药物可以仅用于强化期。使用吡嗪酰胺过程中需注意肝毒性和其它严重不良反应。异烟肼在没有证明其耐药前可以选择，药物敏感性试验证实其耐药时需要剔除；乙胺丁醇不应作为MDR-TB的常规用药，有充分证据证明其可能有效时也可以选择。

第五步，选择第五组药物（贝达喹啉、迪拉马尼、氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林克拉维酸钾、克拉霉素、高剂量异烟肼、亚胺培南西司他丁、美罗培南克拉维酸钾和氨硫脲）。前述4步中选取的“可能有效的抗结核药物”如果没有达到4种以上，需要选第五组药物补齐，有时需要从第五组药物中选择2种或者更多药物。

第五组药物药敏试验结果并不准确，其中除了贝达喹啉和迪拉马尼外，其它第五组药物都没有经注册用于治疗结核病。目前已有大量实验室和临床数据支持第五组药物（如利奈唑胺和氯法齐明）的有效性。

在制定耐药方案的过程中应注意以下几点：

1、第四组药物推荐每日1次给药，为避免药物的不良反应，临床常使用每日多次给药的方法；

2、所有抗结核药物的初始剂量都可以足量；

3、如果不能耐受药物的不良反应（如环丝氨酸、乙硫/丙硫、对氨基水杨酸），患者可以以每周2次的剂量开始，逐渐加量；

4、第二组注射类药物应每日1次，如果不能耐受可降低频次，最好用至痰培养转阴；

5、所有口服抗结核药物在能耐受的情况下，都推荐每日使用；

6、吡嗪酰胺应全程使用；

7、对于可疑耐多药患者，如果目前仅有利福平的耐药结果，异烟肼仍可使用，直至得到异烟肼耐药结果；

药物剂量的选择应根据年龄和体重，制定合理的个体化治疗方案，尽可能避免药物不良反应的发生。