抗凝、抗栓治疗的麻醉和镇痛

对血栓栓塞性疾病认识的深入和心的抗栓药物不断出现，血栓栓塞性疾病的预防和治疗近10年得到飞速的发展，正是由于抗栓药物的广泛应用及抗栓药物可能引起椎管内阻滞后椎管内血肿等严重并发症，为抗栓患者的麻醉及围手术期管理提出了严峻的挑战，如何处理正在抗栓患者的术中麻醉及术后镇痛，如何术中安全、合理地应用抗栓药物，术后如何恢复抗栓治疗等是麻醉科医师必须面对的问题。

一、抗凝患者围术期麻醉管理的现状及其进展

围手术期常用的抗栓药物有如下3种：抗凝血酶III依赖性抗凝药物：肝素、低分子肝素等；维生素K依赖性抗凝药物：双香豆素类，如华法令；抗血小板药物，如阿司匹林、COX-2、波立维、阿昔单抗（Abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)和 替洛非班（tirofiban）

目前，临床常规使用的抗栓药物是，阿司匹林、肝素、低分子肝素和华法令。正在接受上述抗栓剂抗凝患者可能需要接受各种择期或急诊手术治疗，鉴于各种不同抗凝制剂药代学和药动学不同在椎管内阻滞时可因患者接受抗凝药而出现血肿等致命性并发症，麻醉科医师要根据手术的紧迫性即择期或急诊及患者的全身状况，或获益和风险分析选择正确麻醉前处理、术后镇痛措施和围术期凝血状态监测。

（一）抗血小板类药

阿司匹林临床应用了100多年的阿司匹林，是被研究和应用最广泛的一种药物。它对减少心脑血管疾病的发生(一级预防)和改善心脏血管疾病发生后的转归或减少复发(二级预防)起了重要的作用，因此被手术前病人中得到了广泛地使用。

阿司匹林不可逆地抑制血小板膜上的环氧化酶，抑制血小板中TXA2的合成与释放，抑制由于TXA2诱发的血小板聚集。阿司匹林的血浆半衰期只有20min，但对血小板环氧化酶的抑制却是不可逆的，在血小板的生存期内(8~10d)，其功能始终处于抑制状态，直至有新产生的血小板，才能够维持环氧化酶功能正常。

患者服用阿司匹林30~50mg，连续7~10d即可完全抑制机体中的血小板环氧化酶的活性，过去要求择期手术患者术前至少一周应停服阿司匹麻醉方法选择无禁忌症。2003年美国局部麻醉和疼痛医学协会（ASRA）第二次颁布关于抗凝病人椎管内麻醉血肿风险指南，明确指出单纯应用阿司匹林抗凝病人并不增加椎管内麻醉血肿风险，术前不需要停药。Sibai等将891位应用硬膜外阻滞的孕妇随机分为低剂量阿司匹林组（60mg/d）和安慰剂组，结果两组均未发生与硬膜外出血有关的并发症。美国学者Wu等对270例术前未停用阿司匹林的膝关节或髋关节置换的患者，未观察到硬膜外腔出血等并发症。Wulf等对51例硬膜外血肿患者的分析发现，其中有2例与术前未停用阿司匹林有关。

COX-2与COX-1一样不增加椎管内麻醉血肿，术前不需停用。波立维需术前停用7天。阿昔单抗需术前48小时停用。依替巴肽和替洛非班需术前8小时停用。

尽管大量文献证实术前未停用阿司匹林患者很少引起硬膜外出血，但是急诊手术还是应该慎重，应熟练穿刺技术，术中应严格控制血压，术后注意周围神经监测，以利于及早发现，及时有效处理。

新的血小板拮抗剂如依替巴肽和替洛非班选择性更强，临床防治心脑血管疾病的效果与阿司匹林相当；几乎不影响出血时间，术前使用不增加硬膜外出血发生率。

（二）肝素

体内天然存在的肝素是一种糖蛋白，以共价键形式与核心蛋白的丝氨酸残基结合，属多糖类家族，分子量差异较大。肝素的抗凝作用在于和抗凝血酶特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，活性中心与相关活化凝血因子作用，灭活血浆中的凝血因子IIa(凝血酶)、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，而产生抗凝作用。其半衰期因剂量而异，个体差异较大，如果注射肝素剂量从25U/kg增加到400U/kg，则半衰期由30min增加到150min，平均大约60min。

正在应用肝素抗凝的患者择期手术，肝素应用到手术当日晨（麻醉前4h）停药，全麻或椎管内阻滞均是安全的。未停用肝素的急诊手术应用椎管内阻滞有争议，主要是由于考虑到肝素可能会增加创口、蛛网膜下腔或硬膜外腔出血的风险。有一组报告847例应用肝素治疗，维持其凝血时间为正常的两倍，临床上未发现任何血肿的病例。Kassis等在对50例择期普通腹部外科手术的患者皮下注射小剂量肝素5000U，于注射前、注药后2h和4h抽取静脉血测定活化的部分凝血时间（APTT）和肝素浓度，发现肝素浓度均小于0.2U/ml，故推测应用低剂量（小于或等于5000U）肝素后2h行硬膜外腔阻滞是安全的。

为安全起见，2h内应用皮下注射肝素的患者，不宜椎管内穿刺置管，以减少医源性椎管内出血并发症。Terese等推荐皮下注射肝素后至少4h可穿刺置管，置管后至少60min才能使用静脉肝素，应在停用肝素4~6h后拔除硬膜外管，活化的凝血时间（ACT）或APTT达到正常范围后进行，至少拔管后60min才可恢复肝素应用。

单次蛛网膜下腔阻滞比单次硬膜外腔阻滞安全，单次硬膜外比连续硬膜外阻滞安全。穿刺、置管过程中出血、合并应用阿司匹林及1h内肝素化的患者出血的危险性增加。

（三）低分子肝素（LMWH）

低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物，也是依赖抗凝血酶的凝血酶抑制剂，通过分子中特异的戊聚糖序列与抗凝血酶分子中赖氨酸残基结合，加速抗凝血酶灭活凝血因子而产生抗凝作用。一般采用皮下注射，吸收较完全，生物利用度90％（肝素30％）半衰期2~6h，经肾脏排除。但其抗凝作用与肝素比较，特点是：（1）抗Xa增强，抗IIa作用弱，因而临床常规皮下应用中无需监测，出血合并症减少；（2）在体内不易被血浆蛋白等清除，作用时间长；（3）对血小板功能和数量影响小，很少引起血小板减少症；（4）使用方便，生物利用度高，生物半衰期延长，抗凝效果呈明显的剂量关系。因此在临床治疗和预防心脑血管疾病中得到广泛应用，接受LMWH的患者手术时选择何种麻醉方法和术后镇痛技术应引起麻醉科医生高度重视。

由于患者术前接受LMWH治疗，可改变患者的凝血功能，考虑到LMWH半衰期2~6h，注射后其抗Xa活性12h降到峰值的50％，因此椎管内穿刺应在上次应用LMWH后10~12h，术中LMWH的应用最好在麻醉穿刺置管操作后至少2h，穿刺过程发现硬膜外穿刺针有血染，手术后LMWH应推迟应用。

拔除硬膜外腔导管应推迟到术后的第二天，术后应至少在拔管后2h 才恢复LMWH的应用。术后硬膜外腔镇痛一般不影响LMWH的应用，但拔除硬膜外管至少在应用LMWH前10~12h，同样拔管后至少2h才能恢复LMWH的应用。

（四）华法令

双香豆素类抗凝药物通过抑制环氧化还原酶，干扰维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X羧化，使这些凝血因子无法活化而达到抗凝目的。在监测国际标化比值(INR)的条件下，可长期甚至终生口服。起效较慢，作用受肝脏功能、食物中维生素K或者同时应用的其他药物的影响。

正在接受华法令的患者，行择期手术时，需术前4~5d停用，改为肝素或LMWH，再按照肝素和LMWH术前停药的方法进行，同时监测INR和APTT，使INR控制在1.6内。

正在接受华法令的患者急诊手术麻醉方法选择有争议，尽管有人报告了950人正在口服抗凝的患者，区域阻滞达1000人次，结果未发生问题；Wu 报道180例正在口服抗凝药物的患者，接受硬膜外腔阻滞或蛛网膜下腔阻滞，同样没有发生任何并发症，但多数学者持保留态度，因一旦发生椎管内出血后果极为严重。要仔细询问用药距离手术的时间，监测INR，尽早给予华法令拮抗剂维生素K1静脉注射，但对多数患者，维生素K1静脉用药后，凝血酶原时间或INR在6~8h内明显下降，直到12~24h才可得到纠正，因此麻醉前需再次监测INR或凝血酶原时间。

除非椎管内阻滞对某一患者较全麻确有无可争议的明显优点，认真分析获益和风险，否则为安全起见，应尽量避免医源性椎管内出血的可能性，选用全麻。手术后恢复华法令用药时，应同时加用低剂量静脉或皮下肝素至少4~5天，因为华法令口服后需经3~7天才出现抗凝作用，通过监测INR，调整好口服抗凝药的剂量。