克罗恩病对男性生育能力的影响是什么？

前言：目前的观点认为，男性克罗恩病人会出现生育能力的降低。当前，多数研究主要聚焦于治疗药物对男性精子的影响。因此，本文将概述克罗恩病常用治疗药物对男性生育能力的影响。

一、柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪

柳氮磺胺吡啶用于治疗克罗恩病的历史已经长达60余年，它是磺胺吡啶和5-氨基水杨酸以偶氮键相结合的产物，口服后大部分以原形通过小肠，到达结肠后在细菌还原酶的作用下，偶氮键裂解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者仅起载体作用，而5-氨基水杨酸大部分滞留在结肠内与结肠黏膜直接接触发挥治疗作用，直到随粪便完全排出体外。有研究发现，使用柳氮磺胺吡啶的病人中，超过80％会出现精子数量和质量的异常，而这一副作用的始作俑者即是其代谢物磺胺吡啶。但这一作用是可逆的。停用该药后精子的数目、运动能力和形态都可以恢复正常。美沙拉嗪是不含磺胺的水杨酸制剂，主要有两种：一种含肠溶包膜，可使药物延迟释放，如艾迪莎;另一种为缓释剂型，如颇得斯安。由于不含磺胺吡啶，因此避免了对精子产生的不良影响。有研究发现，使用柳氮磺胺吡啶的病人改用美沙拉嗪后同样可以显著改善精子的异常。但一项系统综述进一步指出，使用柳氮磺胺吡啶后出生的后代出现先天缺陷、死胎、早产、低体重的风险并不会增加。

二、甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂，用于治疗多种自身免疫性疾病，具有致畸和致突变性。动物实验发现，甲氨蝶呤可以使精母细胞、支持细胞和睾丸间质细胞退化，影响精子形成。但这一副作用在停药之后可以逆转。在人体方面，一篇研究银屑病人使用甲氨蝶呤的文章指出，甲氨蝶呤可以损伤生殖上皮，影响精子形成，而对间质细胞及睾酮的产生没有作用。另外一篇系统性综述则没有发现甲氨蝶呤对睾丸、生精功能的影响，但该文作者指出，这可能是由于随访时间太短造成。我们在克罗恩病与生育(女性篇)中曾提到，女性使用甲氨蝶呤后的妊娠结局是明显变差的。但在男性病人中，使用该药并不会和配偶妊娠不良结局相关。

三、巯嘌呤类药物

使用硫唑嘌呤或巯嘌呤的男性病人并不会出现精子密度、运动性及射精量等相关的异常。但动物实验发现，巯嘌呤虽然不会影响精子的产生和形态，但胚胎吸收和自发流产的风险变大。这提示，精子可能存在隐性的损伤并出现基因的异常。而在人身上，一篇2010年的回顾性研究分析了130例女性妊娠的结局，男性配偶在备育时均正在使用巯嘌呤类药物，最终研究并未发现明显的妊娠不良结局。另外一篇分析76个口服巯嘌呤的男性参与的154例妊娠也未发现不良的预后。而另外一项研究则发现，备育的3个月内使用巯嘌呤药物出现流产或先天异常的风险增大。对上述研究进行荟萃分析，结果发现备育时使用巯嘌呤药物不会增加胎儿先天异常的风险。鉴于目前的证据缺乏，这一观点并不能下定论。

四、环孢素

环孢素是一种抑制T细胞的真菌代谢产物。事实上，目前的指南中并不推荐将环孢素用于治疗克罗恩病。而关于其对男性病人精子功能的影响也缺乏人类学的数据。而动物实验的研究结果发现，环孢素可以导致精子数目减少、运动能力降低，睾丸重量及睾酮水平减少，但动物实验采取的剂量要比人正常剂量高很多，因此结论有待验证。有趣的是，有一项动物实验发现，环孢素反而有助于减轻睾丸损伤所引起的自身免疫性的睾丸炎。

五、激素

激素可以导致精子浓度和运动能力的下降，但这一副作用是可逆的。激素的使用并不会使得男性的生育能力下降。而且使用硫唑嘌呤的病人加用激素相比没有加用激素的病人，同样不会进一步影响生育能力。

六、TNF单抗(类克)

目前并没有专门的研究去探索类克对克罗恩男性病人精子的影响。但有研究注意到，类克可以降低精子运动能力和影响精子形态，而且这一影响随着类克的注射次数增多会进一步加大。但另外两项基于脊椎关节炎男性病人的研究发现，跟正常人相比，使用类克并不会影响睾丸功能和精子质量。一项系统综述分析了60个在备育前使用TNF单抗的男性病人，最终并未发现TNF单抗和先天异常及流产有关，而且使用TNF单抗的男性病人反而出现了精子活性和运动能力的改善，作者推测可能是疾病缓解的缘故。

七、环丙沙星和甲硝唑

环丙沙星和甲硝唑可用于治疗瘘管型克罗恩病和肛周克罗恩病。甲硝唑对男性精子并无毒性。而环丙沙星在动物实验中可使得大鼠生殖能力出现下降，其可以使生殖上皮出现变化，血液中多种激素包括睾酮水平下降，从而影响精子形成;大鼠的精子数目、精子活力和运动能力也显著降低。但这方面的人类学数据缺乏，所以药物对男性病人的影响仍然未知。

结语：对于备育时出现精子功能障碍的男性克罗恩病人，首先应该控制疾病缓解及改善营养状况。必要时咨询医生，调整用药；如果存在锌缺乏，补锌可以改善睾丸功能从而增加精子数量；同时应该戒烟戒酒。如果在营养改善及药物调整后仍然存在生育障碍，则应进一步咨询男科或泌尿科医生。