什么是获得性噬血细胞综合征？如何诊断？

噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是由淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态，它分为两大类：原发性噬血细胞综合征和获得性噬血细胞综合征。原发性HPS发病年龄多2岁，大多伴有常染色体或性染色体隐性遗传。获得性hps可出现于任何年龄阶段，以8岁多见，目前尚没有找到明确存在的免疫缺陷。

一、获得性HPs的病因

获得性HPS较常见的病因有感染、恶性肿瘤（以恶性淋巴瘤多见）、自身免疫病、药物等，目前也有移植术后相关HPS的报道。感染相关性HPS多由病毒感染所致，其中又以EB病毒感染最为常见。一些非病毒性病原体如细菌、真菌、原虫等也可引起HPS，此外也有结核诱发HPS的报道。恶性肿瘤相关性HPS多数发生于成人，以恶性淋巴瘤相关HPS居多HJ。风湿性疾病也可继发HPS，有人将其称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。

二、获得性HPs的病理生理机制

目前我们已经认识到，免疫调节异常、免疫活性细胞积聚、炎性细胞因子大量产生，在获得性噬血细胞综合征发病机制中起核心作用。感染等因素作用于机体，导致T淋巴细胞过度活化，产生白细胞介素（IL）-l、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF-a）和干扰素（IFN-γ）等大量细胞因子，IL一1和IL-6可通过血。脑脊液屏障直接作用于下丘脑的体温调定点，引起发热。TNF-a和IFN一γ等则对骨髓造血起到负调控作用，即抑制骨髓造血功能，从而导致各类血细胞减少。研究发现，TNF-a和IFN-γ等炎症因子的升高是导致血细胞减少的最主要原因，而巨噬细胞和组织细胞过度活化，吞噬血细胞引起的血细胞减少只起到次要作用。同时，TNF一a升高也可以抑制脂蛋白脂肪酶水平，导致甘油三酯水平升高。活化的巨噬细胞不仅能分泌铁蛋白，还可激活纤溶酶原，导致低纤维蛋白原血症。活化的淋巴细胞则可产生大量可溶性IL-2受体（sCD25）。所以在HPS患者中可以检测到高水平表达的血清铁蛋白和sCD25。大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润器官，最终发展至HPS的严重状态。

三、获得性HPS的临床表现、实验室及辅助检查

1、临床表现：获得性HIS临床表现多样。王旖旎等曾对多中心来源的72例确诊HPS患者进行诊疗分析，发现100％患者出现发热，其余依次为脾脏肿大（83.3％）、呼吸系统症状（63.9％）、肝脏肿大（54.2％）、浅表淋巴结肿大（48.6％）、黄疸（38.9％）、皮疹（34.8％）、浆膜腔积液（33.3％）、皮肤淤斑或出血点（33.3％）、中枢神经系统症状（5.6％）、肾功能损害（4.2％）等。国外也有类似报道，如主要临床表现为持续发热，血细胞减少，脾大。但皮疹、淋巴结病和腹泻较少见。中枢神经系统症状可发现于超过半数的患者，可能与这些文献多报道儿童病例有关。

2、实验室检查：包括对HPS各种诊断特异性指标的检测等。研究证实，HPS患者多数有肝功能损害，其中以门冬氨酸转氨酶（AST）升高最为显著，可能与患者多脏器功能受损，肝脏损害严重，累及线粒体，同时心肌细胞受到破坏有关。噬血现象在开始时常不出现，到疾病进展期才会出现。HPS中淋巴细胞和组织细胞也可以浸润中枢神经系统，出现脑脊液改变，因此可以行腰穿做上述指标的检测。Okamom等一1研究发现，随着甘油三酯水平的升高，肝脾大的出现频率和铁蛋白水平也随之升高，HPS也就更典型。提示甘油三酯水平的监测也日渐重要。

3、辅助检查：胸片可表现为肺部病变，如肺间质改变、肺水肿和胸腔积液等。腹部超声可提示有腹水、胆囊壁增厚和肾脏增大等表现？。在肝脏则类似于慢性持续性肝炎的组织学表现。CT和MRI提示可能有大脑白质萎缩和钙化等。

四、获得性HPS的诊断标准

根据HLH-2004诊断标准，分子生物学诊断符合HPS或者以下指标8条中符合5条即可诊断：（1）发热：持续7d，体温38.5℃；（2）脾脏肿大（肋缘下I3 cm）；（3）血细胞减少（外周血中三系中至少有两系以上减少）：血色素90 g／L（4周的婴儿：血色素100 g／L），血小板100×109／l，中性粒细胞1.0×109几且非骨髓造血功能减低所致；（4）高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3.0500pg／L；（8）可溶性IL-2受体（scms）水平明显升高。如果患者持续发热，抗生素治疗2周无效，同时伴有其他系统临床表现且无法用原发病解释，就可高度怀疑HPS的诊断。

2009年美国血液病学会（American Society ofHematology）在HLH-2004诊断标准的基础上，做了适当的修改：（1）分子生物学诊断符合HPS或x连锁淋巴组织增生综合征（XLP）；（2）以下指标4条中至少符合3条：①发热，②脾大，③血细胞减少（外周血中三系中至少有两系以上减少），④有肝炎表现；（3）以下指标4条中至少符合1条：①骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，②铁蛋白升高，③可溶性IL-2受体（sCD25）水平升高（有年龄相关性），④NK细胞活性减低或缺失；（4）其他可支持HLH诊断的指标：①高甘油三酯血症，②低纤维蛋白原血症，③低钠血症。

国外有研究曾对HPS患者的外周血NK细胞活性和血清sCD25的水平进行检测，结果发现，确诊组患者的NK细胞活性和血清sCD25水平在疾病早期100％出现异常。说明NK细胞活性减低及sCD25水平升高可以作为获得性HPS早期诊断的敏感指标。血清铁蛋白水平的增高也是诊断HPS的一条重要标准，但有研究报道在330个铁蛋白500pg/L的患者中，仅10例患者确诊为HPS，而只有当铁蛋白10 000pg／L时才对确诊HPS有90％的敏感性和96％的特异性。同时，血清铁蛋白的升高受很多因素的影响，可发生在所有能够导致铁代谢异常的疾病，因此在诊断获得性HPS的过程中也缺乏特异性。铁蛋白中的氨基酸侧链被糖基化修饰后叫做糖化铁蛋白。

王昭等运用植物血凝素吸附法研究确诊HPS患者和正常对照组发现，确诊为获得性HPS的患者糖化铁蛋白百分比与正常对照组相比出现明显降低，差异有统计学意义（P0.01）。且确诊为获得性hps的患者，其糖化铁蛋白的比值均低于20％。由此可见糖化铁蛋白可能成为早期诊断获得性hps的更可靠的实验室指标，如果血清铁蛋白增高而糖化铁蛋白比值下降，则对疾病的诊断具有更高的敏感性和特异性。hps的发病机制是高细胞因子血症的形成，所以对各种重要细胞因子的研究至关重要。t淋巴细胞产生的tnf可引起hps患者血细胞减少，持续释放还会引起机体发热、休克、恶病质和组织损伤。

有人曾对确诊hps患者及正常对照者进行血清tnf-a水平检测，发现确诊hps的患者该细胞因子水平显著升高，两组比较差异有统计学意义，在诊断hps中的敏感性为63.9％，提示tnf―a水平的升高或许可以成为诊断hps的敏感指标之一。疑为hps的患者应行骨髓穿刺和腰椎穿刺。

有研究曾对获得性hps患者进行统计分析，结果发现，在疾病早期噬血细胞现象仅发生在少数患者，其在诊断hps时的敏感性为76.7％，特异性为77.8％。由此可知，噬血细胞现象在诊断获得性hps中具有重要意义，但没有噬血细胞现象并不能排除hps的诊断。

五、获得性HPs的鉴别诊断

多种疾病可产生HPS的l临床表现，如塞迪埃克-东综合征（Chediak.Higashsi syndrome，CHS）、格里西综合征（Griscelli syndrome。GS）、X?连锁淋巴组织增生综合征（Xlinked lympholiferative syndrome，XLP）、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等。原发性HI S与获得性HI S的临床表现有很多相似之处，其二者的鉴别也是一个难点。穿孔素基因突变是导致患者罹患原发性HIS的重要原因，另外还有MUNCl3-4、STXll等基因在其发病机制中也起到重要作用，因此可以通过基因检测作为鉴别诊断的指标之一。MAS是在风湿免疫病中出现的一类疾病表现，是HPS的一种特殊类型，多发生于系统性青少年类风湿性关节炎和成人Still病。与经典HPS不同，MAS主要引起心血管系统疾病和凝血机制障碍。

六、获得性HPS的治疗

近年来，随着人们认识的提高，HPS的病例数逐年上升。该病病情凶险，如不及时治疗，死亡率很高。目前对于HPS的治疗主要依据HLH.2004治疗方案，诱导治疗为第l～8周，基本方案为依托泊苷+地塞米松+环孢素方案，诱导治疗结束后还有维持治疗。对于儿童和年轻人的EB病毒相关性HPS，应用包括依托泊苷和皮质激素在内的免疫化学疗法，可取得不错的预后。环孢素是一种强效的免疫抑制剂，对T细胞有明显抑制作用，皮质激素联合环孢素可控制高细胞因子血症，在治疗MAS中有显著疗效。若出现神经系统症状，可用地塞米松联合甲氨蝶呤鞘内注射治疗，另外，口服或静脉注射地塞米松可透过血脑屏障，其疗效优于泼尼松龙。HLH-2004治疗方案在原发性HPS患者中取得了一定的疗效。但是该方案诱导治疗周期为8周，维持治疗周期为32周，对于原本脏器功能较差的获得性HPS患者，可能无法耐受如此长治疗周期，从而延误原发病的治疗。现在人们认识到，治疗获得性HPS的关键是首先要控制高细胞因子血症这一危及生命的病理状态，消除其对T淋巴细胞和巨噬细胞的持续活化，降低炎症风暴对机体各个脏器的损害。在高细胞因子血症得以控制之后，立即开始针对原发病的治疗。Wang等在HLH-2004治疗方案原理的基础上进行改进，采用大剂量甲泼尼龙联合氟达拉滨的治疗方法，取得了较好疗效。氟达拉滨是一种抗代谢类抗肿瘤药，可以抑制T细胞的活化，避免产生过量细胞因子而造成巨噬细胞和CTL的活化。甲泼尼龙能杀伤淋巴细胞，抑制过餐细胞因子的产生。另外还可辅助性加用丙种球蛋白，主要作用于巨噬细胞的Fc受体，减少其吞噬白细胞的作用，同时下调辅助性T细胞活性，并可增强机体免疫力。采用该方案治疗HPS，可在短期内控制住高细胞因子血症和与之相关的炎症因子风暴，从而大大提高HPS患者15周的总体生存率（63.O％），高于采用各个不同方案治疗HPS的总体生存率（46.8％）。

七、获得性HPS的预后

HPS病情凶险，诊断困难，如不经治疗，患者可很快死于感染和多器官功能衰竭。研究发现，HPS死亡组患者的血小板计数和纤维蛋白原水平明显低于存活组患者，提示两者可能是HPS的不良预后因素。该研究同时指出，大多数HPS病例死亡均发生于前8周，虽然15周后也有个别病例死亡，但死亡原因均为原发病的恶化，与HPS无关。由此可知，治疗上应现针对HPS进行治疗，及时控制噬血相关症状，为治疗原发病提供时机，再正确治疗原发病，可明显改善HPS患者的预后，为HPS患者获得长期生存提供保障。