尽管目前其确切病因不清楚，但据报道胰腺癌的发生与下列因素有关。
1、吸烟：烟中的亚硝胺是致癌物质，吸入后经血液运至肝脏被激活，排入胆汁后逆流入胰管。此外，吸烟可提高血脂浓度，间接增加致癌危险。吸烟者的胰腺癌发生率为非及烟者的2-2.5倍，发病年龄也提高10-15岁。
2、饮食：动物实验已证实高蛋白饮食与胰腺癌的发生有关。日本自1950年以后岳母腺癌的发病率增高了4倍，与动物蛋白和脂肪摄入量增加相到致。高蛋白和高脂肪饮食可增加胰腺细胞的更新率，因而增加了胰腺对致癌物质的敏感性。高脂肪、高蛋白质饮食刺激胃肠道释放缩胆囊素和其他激素，从而加速胰腺细胞更新，增加胰腺对致癌物质的敏感性。
动物实验结果显示外源性激素如缩胆囊素和促胰液素可引起动物胰腺肥大和促进胰腺癌的发生。亚硝胺可诱发仓鼠发生胰腺癌，而摄入脂肪和蛋白质可增加动物对亚硝胺类致胰腺癌的敏感性。食物中的鱼油可增加重氮丝氨酸对大鼠的致胰腺癌作用。食物储存、烹调不当可产生亚硝胺类致癌物。在烹调过程中，高温可使肉和鱼中的氨基酸和蛋白质分解出具有致癌和诱发突变作用的杂环芳香族胺类。
3、酗酒：可使胰腺组织纤维化导致慢性胰腺炎，从而诱发胰腺癌。1966年，Burch等报道83例胰腺癌患者，中量或大量饮酒达15年者占65％，对照者仅为15％，从而提出饮酒为胰腺癌的危险因素。Ishii等报道男性每日饮酒者患胰腺癌的危险性增加2倍。Heuch等对16 713名挪威人进行前瞻性调查，结果63人患胰腺癌，经常饮酒者患胰腺癌的相对危险性为5.4。
因吸烟与饮酒经常相伴，某些排除了吸烟因素的研究显示饮酒与胰腺癌并无相关性。Talamini等分析了630例慢性胰腺炎患者(其中12例发展胰腺癌)、69例临床无慢性胰腺炎史的胰腺癌患者和700例对照者，结果显示饮酒和吸烟均为慢性胰腺炎的独立危险因素，但饮酒与胰腺癌间却无明显相关性。
4、食水果和新鲜蔬菜少：水果和新鲜蔬菜中含有保护人体免患胰腺癌的蛋白酶抑制因子，这些因子可阻止氧基的合成，防止蛋白质被降解成快速分裂癌细胞所需的氨基酸，或抑制聚ADP――核糖核酸的合成，因而减少对DNA的损伤。因此，食水果和新鲜蔬菜少可增加胰腺癌的发病率。此外，食煎烤的肉类食物也能增加其发病率。
5、某些疾病与胰腺癌的发病率增高有关：糖尿病患者胰腺癌的发病率约为正常人群的2-4倍。有钙化灶的慢性胰腺炎胰腺癌的发病率较一般人群高出100倍。胃大部切除后20年发生胰腺癌的危险性比一般人群高5-7们，这是由于丧失了胃对胰腺的调节功能使之不能对有害物质作出反应;小肠对代谢的解毒作用亦因胃切除而受影响，致使胰腺与致癌物质接触的机会增多。
6、职业环境：在制造萘胺和苯胺的化工厂中工作的工人。胰腺癌的发病率较一般工人高5倍。另据调查，在油化工和珠宝制作出工作的工人胰腺癌的发病率也较高。
7、胰腺癌与慢性胰腺炎：吸烟是胰腺癌最确定的危险因素，而慢性胰腺炎患者常是大量饮酒的吸烟者，因此，有人认为吸烟是胰腺癌和慢性胰腺炎两者的共同危险因素。慢性胰腺炎患者不仅有胰腺癌的危险性增加，而且还有上呼吸道和胃肠道癌症的危险性增加，支持这两种疾病有共同危险因素的假设。
慢性胰腺炎患者发生胰腺癌危险性增高的机制尚未清楚，可能与下列因素有关：
1、胰腺的慢性炎症损害了自身的生物屏障，使潜在的致癌物起作用。
2、胰腺炎症经过细胞增生而发展为胰腺癌。Sommers等首先提出胰管增生与胰腺癌的发生有关。他们发现141个手术切除的胰腺癌标本中41％有增生。其中4-例同时发现有单纯增生、原位癌和浸润癌。此外，在慢性胰腺炎和胰腺癌的胰管病理检查中发现一系列的黏液细胞增生病变，包括乳头状和非乳头状增生病变以及不典型增生病变。
3、K—Fas癌基因突变和表皮生长因子及其配体表达异常的共同作用导致胰腺癌的发生和发展。1960—1990年发表的胰腺癌患者中慢性胰腺炎发病率5项研究的meta分析显示，在1078例胰腺癌中有10例患慢性胰腺炎，发病率为0.9％，约为总人口中的9倍。Gambill在255例胰腺癌和壶腹部周围癌的患者中发现10％有慢性胰腺炎的组织学证据。
Mikal等报道100例胰腺癌尸体解剖时49例有慢性胰腺炎。但在同时有癌症和慢性胰腺炎的手术标本，不可能确定两者发生顺序和因果关系。可能是由于慢性胰腺炎发生胰腺癌的危险性增加。胰腺癌时主胰管的阻塞亦常导致阻塞后端的炎症和纤维化。此外，在胰腺癌周围常有非特异性炎症反应。
