TKI耐药的相关知识

具有EGFR敏感性突变的肺癌患者一线使用TKI类靶向药物目前已成为标准的治疗方案。同时因其疗效好、疾病缓解时间长、毒副反应小等特点在临床广受欢迎。但是即便前期疗效再好，后期也还是会不可避免的出现耐药，即获得性耐药。如何解决EGFR-TKI获得性耐药成为近几年来研究的重点也是难点。教授就从以下两个方向分层总结了EGFR-TKI获得性耐药的后续治疗策略。

1、延缓TKI获得性耐药

近几年大量的回顾性研究表明RESIST评价PD并非TKI类药物的停药指征。只要患者一般情况尚可，病情进展缓慢，仍能继续TKI治疗，并仍能从中受益，显著延长PFS，一般延长时间在2-3个月左右，此项结论在ASPIRATION前瞻性临床研究中也得到了验证。

于此同时我们必须明确TKI停药即更换治疗方案的时机：

1、出现新转移病灶，尤其是出现广泛转移灶；

2、疾病相关症状明显加重；

3、肿瘤快速增长。

其中特别需要注意的是因新发脑转移而评价PD的患者也非TKI治疗失败的标准，同时也非TKI停药指征，其主要是因为存在血脑屏障。针对这类患者我们可以在给予脑转移局部治疗的同时继续TKI治疗。回顾性研究表明此类患者继续TKI治疗可以延长7-10个月的临床受益。

另外针对EGFR敏感突变患者在一线治疗时即给予

1、靶向药物+靶向药物：厄洛替尼+贝伐单抗，前期研究结果表明PFS较单药厄洛替尼治疗延长了6.3月，但OS结果仍值得期待；

2、靶向药物序贯或者同步化疗：FASTACT-2、NEJ005、JMIT等临床研究都得出了肯定的答案，不论在PFS还是OS都较单独TKI或单独化疗具有明显改善。但是上述临床研究基本都是II期临床研究，我们仍需要III期临床研究加以验证。

以上治疗策略让我们最大程度的利用TKI类药物，使之达到药效最大化。延长了TKI治疗的时间。

2、耐药后的治疗策略

如果疾病快速进展需要彻底更换治疗方案，又有哪些治疗方法可供参考：

策略一：二线更换为化疗。IMPRESS研究结果早就显示TKI继发耐药后继续靶向药物同时联合化疗较单纯化疗没有PFS的延长。故第12届肺癌高峰论坛有关EGFR-TKI获得性耐药共识中明确指出：EGFR-TKI继发耐药后不推荐使用TKI联合化疗。同时指出：如果更换为化疗，建议选择力比泰。

但近期的亚组分析又有新数据显示T790M(―)者PFS有1.3个月的改善，而存在T790M(+)者PFS无延长，甚至减少了0.7个月。这说明继发耐药后T790M(―)患者后续治疗继续采用一代TKI同时联合化疗可能会带来轻度的获益。另外有回顾性研究表明Re-treatmentwithTKI(即TKI治疗失败后二线更换为化疗，化疗进展后再继续TKI治疗)，在OS、PFS方面均稍有改善。但此研究为回顾性研究，仍需要II期前瞻性临床研究来加以验证。

策略二：第二代靶向药物阿法替尼的应用。大型的III期临床研究LUX-LUNG1到LUX-LUNG5都向我们验证了二线应用二代TKI阿法替尼治疗对比安慰剂组在PFS上有2个多月的受益，但在OS上没有任何改善。故二线单独应用二代TKI可能并非明智之举。

另外一项II期临床研究，针对一线TKI耐药患者给予二线阿法替尼+西妥昔单抗，结果显示无论对于T790M(+)或(-)患者均有效，PFS可达到近5个月的时间。但可想而知这两样药物联合的副反应之大，很少有患者可耐受，特别是皮疹，而且无OS结果。故二代TKI在继发耐药方面并未显示出明显的优势。

策略三：第三代TKI类药物AZD9291、CO1686的应用。这也是目前研究最热门的方向。T790M突变是EGFR20外显子上的一个点突变，是目前已知的TKI获得性耐药最常见的突变机制。多项II期III期临床研究表明，TKI继发耐药后如伴有T790M(+)，该患者会取很好的临床疗效，ORR约70％左右、PFS4月余。

并且通过剂量对比研究表明，高剂量组并未带来更明显的ORR和PFS。由此说明在靶向药物治疗时代合适的剂量比最大耐受剂量更有临床意义意义。

策略四：免疫治疗。前期探索性临床研究表明，厄洛替尼+PD-1单抗Nivolumab可以达到RR19％，PFS24周，但此结果与前期PD-1单独研究用药的RR15％-25％无明显差别。故单药PD-1单抗可能更适用于临床。

我们现在倡导精准治疗，这不光在治疗初始阶段需要，在产生继发性耐药后也需要精准治疗，但此时的精准治疗就变得更为困难，因为前期大量研究表明肿瘤的异质性会在靶向治疗后变得更加明显，在不同的转移部位会有不同的耐药机制出现，会发生不同的基因突变，同时各种突变基因的峰度也不一样。故目前在继发性耐药治疗这条路上我们还有很长的路要走。