重型肝炎患者的治疗

重型肝炎患者因机体免疫功能低下、使用大剂量糖皮质激素和抗生素、肠道微生态失衡等原因，容易合并侵袭性肺曲霉菌病(IPA)。侵袭性真菌感染需要通过胃肠外途径给予适当的抗真菌药物，但基于肝功能损害严重，需权衡利弊给予药物，本文主要对32例患者使用半量和全量注射用伏立康唑进行回顾性分析，观察其疗效和预后。

一、 一般资料 自2006年12月-2012年3月苏州大学附属第一医院感染病科收治的32例重型肝炎合并IPA患者，诊断符合2000年第10次全国病毒性肝炎和肝病学术会议修订的标准[1]，肺曲霉菌病诊断符合文献标准[2]。其中男27例，女5例，年龄23～72岁，平均(51.0±14.39)岁。全量治疗组25例，半量治疗组7例。各组患者人口统计学特征、临床表现、肝功能、凝血酶原时间均无明显差异(见表1)。所收集32例患者中，3例为酒精性肝硬化引起，2例为戊型病毒性肝炎引起，3例为乙型病毒性肝炎合并药物性肝损害引起，1例为单纯药物性肝损害引起，4例为不明原因引起，余19例为乙型病毒性肝炎引起。32例肺曲霉菌感染的患者常见临床表现为发热、咳嗽咳痰，痰多为铁锈色或痰中带血丝。所有患者胸部X线片检查均可见团块状密度增高影，21例出现在右上肺野，11例出现在左肺，其中5例出现不规则空洞，肺部曲霉菌感染典型的光晕征及新月形空气征1例。

二、治疗方法 全量组25例负荷剂量为400mg,每12小时一次，维持剂量200mg, 每12小时一次;半量维持组7例第一日负荷剂量不变，维持剂量为100mg, 每12小时一次;同时所有病例均给予基础支持、护肝退黄、促进肝细胞再生和改善微循环等治疗。住院期间所有病例均给予甲基强的松龙1mg/kg/天抑制免疫，并于相应抗生素抗感染和股静脉置管营养治疗，13例给予人工肝(血浆置换)治疗(其中半量组2例，全量组11例)。

三、观察项目 临床症状改善情况、肝功能(TBil、ALT)、凝血酶原时间(PT)、胸部CT。

四、 疗效判断标准 改善：

(1)发热、咳嗽等症状减轻或消失;

(2)实验室检查：肝功能(TBIL、ALT)好转或基本恢复正常，凝血酶原时间(PT)指标缩短;

(3)影像学改变：病灶体积减小。恶化：

(1) 发热、咳嗽等症状未减轻或加重;

(2)实验室检查：肝功能(TBil、ALT)无明显好转、无改善，凝血酶原时间(PT)延长;

(3)影像学改变：病灶体积未减小或扩大。

五、 统计学处理 计量资料用均数±标准差( ±S)表示，两组间比较用t检验，采用IBM SPSS 19.0分析，P0.05表示差异有统计学意义。

结果

一、 肝功能及PT变化比较 两组患者经伏立康唑治疗2周后血清TBil及ALT和PT的变化见表1。治疗后半量组肝功能优于全量组，但凝血酶原时间两组变化不大。

表1两组患者治疗前后TBil、ALT、PT的变化( ±S)

组别

例数

TBil(umol/L)

ALT(U/L)

PT(s)

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

半量组

7

301.6±177.0

120.3±108.7

101.4±60.0

55.9±27.8

21.4±3.9

21.6±6.1

全量组

25

297.6±180.9

296.7±217.3a

112.1±51.3

92.7±49.4 a

21.3±7.1

22.5±6.0

与全量组比较，aP0.05。

二、临床症状及胸部CT改善情况 ①临床症状:见表2。全量组发热、咳嗽咳痰、肺部艉米史直鹞60.87％、70.83％、61.90％;半量组分别为85.71％、100.00％、85.71％。具体临床表现和体征见表2。②胸部CT:见表3。半量治疗组病灶体积呈减小趋势，有好转倾向。

表2 抗真菌治疗前后临床表现和肺部体征变化(32例)

临床表现

全量组(n=25)

治疗前/治疗后

半量组(n=7)

治疗前/治疗后

发热

23/9

7/1

咳嗽咳痰

铁锈色痰

21/5

2/0

痰中带血丝

2/1

1/0

白色粘液痰

1/1

1/0

全身中毒症状

0/0

0/0

低氧血症和酸碱失衡

0/0

0/0

肺部

21/8

7/1

表3两组患者治疗前后胸部CT病灶体积(cm³)变化

组别

例数

1d

1w

2w

半量组

全量组

7

23

131±12

132±11

128±11

138±12a

94±7

130±11a

与全量组比较，aP0.05

三、药物不良反应 半量组患者仅1例患者因肝功能进行性恶化停药，而全量组患者9例因肝功能恶化停药。全量组患者有2例因出现视力模糊，色觉改变停药;9例患者因出现恶心、呕吐和腹胀症状减为半量治疗。

讨论

重型肝炎患者由于肝细胞大量坏死，导致肝脏功能衰竭，这一临床症状包括血流动力学改变、肾衰竭、凝血病、代谢紊乱，以及易并发细菌或者真菌感染。重型肝炎患者的真菌感染部位以肺部和肠道为多见，重型肝炎患者一旦并发IPA，病情可迅速恶化，病死率增加，可称为“临终感染”，在临床上必须引起高度重视。

肝衰竭患者由于住院时间长，易出现多种并发症，使用腹腔穿刺、深静脉穿刺等诊疗操作较多，长期联合使用抗菌素，侵袭性真菌感染机会明显增加，肝衰竭患者一旦合并感染就会造成肝脏受损进一步加重，导致死亡[3]。追究其易感原因，考虑是由于患者免疫功能降低，易造成肠道微生态失衡，加上长期使用糖皮质激素和抗生素，易诱发进一步的真菌感染或者导致IPA的加重。

2008年美国传染病学会(IDSA)推荐伏立康唑作为初始治疗IPA首选药物。与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性，肝功能不全的的患者应减少剂量[4]。重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。

伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2％的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80％和83％的放射活性在尿中回收。伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。由于伏立康唑的代谢具有可饱和性,所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。关于伏立康唑的药代动力学，在维持半量时与肝功能正常人群全量时AUC相当，因此，重型肝炎患者因肝细胞大量坏死，会导致药物代谢出现障碍，加重肝脏负担，进而引起AUC过高，毒性反应加大，因此严重肝功能不全的患者应用本品时必须权衡利弊，并密切监测药物的毒性反应。

目前尚无肝衰竭患者应用注射用伏立康唑(威凡)的临床研究，我科收治的32例重型肝炎合并IPA的不同剂量的抗真菌治疗的患者，发现给予半量注射用伏立康唑(威凡)后，肝功能较全量组明显好转，且疗效比较明显好于全量组，但两组凝血酶原时间无明显差别。重型肝炎患者存在严重的肝细胞损害，给予全量伏立康唑后，由于肝脏对药物的代谢能力下降，药物累积浓度增加，毒性明显增加，进一步加剧肝脏损害，导致肝衰竭患者病情继续恶化，全身抵抗力崩溃，反而深部真菌感染难以控制。

根据其药代动力学，肝衰竭患者给予半量伏立康唑其与正常人全量维持治疗时AUC相当，既可以达到抗真菌的有效血药浓度，又降低了药物对肝脏的毒性。本文的研究结果充分说明，对于肝衰竭这样的特殊患者群，使用伏立康唑应慎重权衡利弊，建议给予半量注射用伏立康唑(威凡)维持治疗。

结合本文回顾性研究，因本文病例较少，可能存在其他因素会影响其转归，建议考虑到患者本身身体状况、致病原因及药物毒性等方面的原因，行大规模临床研究以进一步确定何种剂量为治疗重型肝炎的最佳剂量，本文仅是对其进行初步探讨。