多发性骨髓瘤的危险分层与靶位治疗 。

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性克隆性疾病，约占血液系统恶性疾病的10％。在美国，每年的发病率约为4.3 /10万，2009年预计新增病例20,580例，死亡10,580例[1]，我国MM患者也逐年增多。近年来，多发性骨髓瘤的5 年生存率已经从1975 年的25％升至2003 年的34％，最近5年又有了新的提高，这归功于更新和更有效治疗方法的应用[2]，骨髓微环境的新理解为治疗新药的发展提供了依据。细胞遗传学与分子生物学的研究揭示了多发性骨髓瘤是一种异质性的疾病并为评估预后提供有力证据，为了提高疗效必须进一步细化病人的治疗方法。

MM的靶位治疗（targeted MM therapies），主要是针对骨髓微环境中MM细胞生长和生存的治疗方法[3]。在治疗过程中既要针对MM细胞（杀伤肿瘤细胞，抑制其生长，诱导其凋亡），又要充分考虑到肿瘤细胞生长生存的骨髓微环境，这些微环境是MM细胞赖以生存的必要条件。通过药物治疗，改变微环境，改变肿瘤细胞与微环境的接触方式，使骨髓瘤细胞无法在骨髓中生存而达到治疗MM的目的。目前靶位治疗的新药已经广泛应用于临床，包括：沙利度胺（Thalidomide）及其类似物来那度胺（Lenalidomide）、蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）等，这使MM的治疗获得了突破性进展，明显改善了MM患者的缓解率、缓解程度和缓解持续时间，延长了生存期。不同的患者对治疗方案的反应差异很大，这是由其生物特征（包括遗传学特征）所决定的，国际MM研究小组把 中位生存期小于2年的约四分之一的患者定义为高危(High Risk)MM，而其他患者定义为标危(Standard Risk)MM，正确地识别早期死亡的高危患者，制定合理的治疗策略是提高缓解率延长生存期的关键，标危MM应选择毒性小的低剂量治疗方案，避免过度治疗，因此正确的评估MM的预后，根据不同危险程度制订合理的治疗方案极为重要。

美国国家综合癌症协作网络（NCCN）预计2010年第二版的诊疗指南中仍推荐Greipp等[4] 提出的国际分期标准（ISS）作为评估预后的指标。这是根据血清白蛋白和β2- 微球蛋白水平进行分期，通过对全球11,000余名MM患者进行多元分析后，确认ISS分期是一种较为准确、简便的分期系统，Ⅰ期患者的中位生存期为62个月，Ⅱ期为44个月，Ⅲ期为29个月。为了研究年龄对ISS分期的影响，以65岁为界将患者分为两组进行比较研究，结果发现ISS分期仍然适用，不受年龄的影响。无论对接受大剂量化疗联合造血干细胞移植，还是对使用常规剂量化疗的患者，ISS分期均为MM患者提供了准确的预后分析，是危险分层治疗的依据之一。在评价MM患者的预后方面，有人提出更全面的区分方法，采用血清白蛋白、β2-微球蛋白以及外周血中的浆细胞数来评价肿瘤负荷，有资料表明[5]，每50,000个血液循环单个核细胞中表达CD38+CD45-的浆细胞数是一个独立的预后因素，据此把MM患者分期，中位生存期自高危的13个月至低危的79个月不等，而浆细胞标记指数PCLI升高和Ki67阳性细胞（处于增殖周期的细胞）比例增加，均提示预后不良。

多发性骨髓瘤是一种异质性疾病，染色体基因水平的改变对疾病发生、发展以及预后起着重要作用[6] ，MM患者无论是行常规化疗还是行造血干细胞移植，其检测的常规染色体分型与荧光原位杂交（FISH）分析所出现细胞遗传学异常均直接影响预后。Konigsberg 等研究证实在接受以马法兰为主要基础的多药组合方案治疗的MM患者中，染色体13q14和17p13缺失对诱导治疗反应差，其中位总生存期（OS）较其它患者短，而 11q 染色体异常的患者中位OS更短。另一项研究发现MM患者接受M2方案（长春新碱，卡氮芥，马法兰，环磷酰胺和强地松）治疗，t（4：14）的患者中位OS为26个月，对照组为45个月，-17p13 的MM患者中位OS为23个月，-13p14患者为35个月[7]，据此研究有学者提出针对MM细胞遗传学的不同应对患者进行危险分层治疗。

通过荧光原位杂交（FISH）可以检测到细胞分裂间期中特有的遗传学改变，靶向探针17P（P53）, t(11:14) (IgH,cyclin D1), t(4:14) (IgH,FGFR3) 和13q14 (Rb-1) 常用于诊断与危险分层治疗的指标。大量的试验证实FISH检测del 17p , t(4:14), t(14:16)和 del13q34提示总生存期短，1q的获得与1p的缺失提示预后差，而t（11：14）与预后好有关[8]。根据遗传学特征，结合患者独特的临床病理特征和对治疗的反应以及不同的预后，可把MM明确分为两个亚型：伴低频IgH基因易位的超二倍体MM（H-MM）和伴高频IgH基因易位的非超二倍体MM（NH-MM）。结合染色体伴随性易位，NH-MM进一步分类为：t（11：14）（q13 ：q32 ）, t(4:14)(p16 :q32), t(14:16)(q32:q23)以及17p13缺失等类型，此类患者属高危遗传学分类。此外13号染色体缺失，高增殖率患者（PCLI＞3％）均预后不良，这类高危MM约占患者的25％，而其它患者属标危MM患者，约占75％，常见的染色异常有t（11：14），t(6:14) 等。对于标危患者，大剂量化疗联合造血干细胞移植是个好的治疗手段[9]，而对于高危患者，早期应用硼替佐米等靶位治疗新药很重要。

多数学者认为13号染色体缺失的MM患者常预示不良预后，临床试验证实硼替佐米可以有效地治疗伴有13号染色体缺失的复发/难治的MM，疗效与对照组相同，13号染色体缺失的MM接受地塞米松等药物治疗生存期短，而加用硼替佐米可以克服MM患者因为13号染色体缺失而带来的不良效应[10]。13号染色体缺失导致的不良预后的分子机制可能是视网膜细胞瘤（PRb）抑制基因。由于细胞G1期向S期过渡期失控，导致PRb基因突变，造成细胞周期失调。蛋白酶体抑制剂导致CDK抑制蛋白P21和P27的积累，从而阻碍细胞周期由G1期向S期过渡，进而消除了13号染色体缺失造成的影响，正因如此，Mateos等联合硼替佐米与MP（VMP）治疗60例65岁以上的MM患者[11]，结果显示VMP的总缓解率为89％，其中有32％的患者达到CR，另外11％的患者nCR。VMP方案在16个月的无事故生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为83％和90％，而对照的MP方案组只有51％和62％。重要的是其中所有的13号染色体缺失的13例MM患者都至少达到PR。进一步研究发现不论有无FISH测定的13号染色体缺失和 IgH 易位，MP方案加入硼替佐米均会产生很高的缓解率，一项大规模的国标性三期研究（VISTA试验）已完成，全球22个月国家的151家中心共选入682例初治的MM患者，分别接受VMP与MP方案治疗，VMP的治疗方案中总反应率ORR为71％，CR为30％，而MP的ORR为35％而CR4％。法国的一项研究表明，应用包括硼替佐米方案的大剂量化疗联合造血细胞移植可以获得更高质量的缓解和获得更好的预后。

t（4：14）患者常高度表达成纤维细胞生长因子受体FGFR-3，有报道表明此类患者接受造血干细胞移植术后，平均8个月病情出现进展[12]，这说明非移植途径更适合此类患者，新研制的药物特异性靶向FGFR-3酪氨酸激酶，临床试验表明具有较高活性，并开始进入临床应用。伴有 t（4：14）的MM患者即使无FGFR-3的表达，其预后也是不良，而MP方案联合FGFR-3抑制剂治疗，是此类患者有效合理的最佳靶位治疗的方法，初步临床应用疗效明显。

多发性骨髓瘤染色体异常贯穿于疾病的整个过程中，几乎所有患者都会出现IgH基因的重排。为了更有效的治疗MM首先要根据包括染色体在内的多种方法对患者进行预后与危险程度的评估，采用更加合理的方案治疗不同的患者。研究表明：靶位治疗药物沙利度胺及其类似物来那度胺可直接诱导骨髓瘤细胞凋亡、阻止骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附进而抑制IL-6等不良细胞因子的分泌、并且有明显的抗血管新生作用。沙利度胺联合传统的化疗药物治疗MM，取得了令人满意的疗效。Palumbo 和同事们报道了255 例初治的MM患者（包括高危患者）的随机试验，分别接受MPT（马法兰和强的松、沙利度胺）或MP（马法兰和强的松）方案治疗[13]，总反应率: MPT是76％，而MP是47.6％；完全缓解率：MPT 是15.5％，而MP 是2.4％。此外，2年无事件生存率MPT 是54％，而MP 是27％，来那度胺的抗MM作用更强。新近的研究表明硼替佐米能明显改善与t（4：14）和13号染色体缺失相关的不良预后。因此，对于高危MM不论是否准备进行造血干细胞移植均应及早应用靶位治疗药物进行充分的治疗，达到疗效后亦应加用沙利度胺等药物长期维持，而标危MM患者造血干细胞移植是治疗的最佳选择。

陈世伦，100043 北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心

首都医科大学附属北京朝阳医院（西院）血液与肿瘤科

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