家族性肺动脉高压如何治疗

1、发病率及死亡率

IPAH和FPAH在疾病衍变和转归上基本相同，其预后很差，20年前由美国国立卫生研究院（NIH）资助的全美 PPH注册登记研究表明，PPH的发病率为1～2/百万人，其中6％为FPAH患者，该项研究共收集了194例患者，平均年龄36岁，女性和男性病例的比例为1.7：1，首发症状多表现为气急（60％）、疲乏 （19％）、晕厥 （8％）、胸痛 （7％）、心悸 （5％）和水肿 （3％），不同患者病情进展差异很大，但大多数患者病情逐渐恶化，未经治疗者的中位生存时间为2.8年，1年、3年和5年的生存率分别为68％、48％和34％，与恶性肿瘤相仿。心功能Ⅳ级的患者的平均生存时间为6个月。儿童患者的预后可能较成人更差，中位生存时间仅为10月，但在该研究中儿童患者的样本量较少。国内的一项注册登记收集了72例IPHA和FPAH患者，平均年龄为35.9岁，随访40.1±20月，1、2、3年和5年的存活率分别为68.0％、56.9％、38.9％、20.8％，与NIH的研究结果基本相似[5]。

2、遗传学特点

骨形成蛋白Ⅱ型受体基因（Bone morphogenetic protein type II receptor，BMPR2） 的杂合突变是大多数FPAH的病因学基础，在FPAH患者中，50％~90％可检测到BMPR2基因的突变，此外，在25％的IPAH患者和15％的服用芬氟拉明所致的肺动脉高压患者中，也可检测到BMPR2基因的突变，这些病例可能是出现了该基因的自发性突变，也有可能是尚未发现的FPAH的患者。迄今为止，在FPAH病例和IPAH的病例中，已经发现超过140个BMPR2的不同突变位点，包括部分基因片段缺失，错义突变，剪切异常，无义突变和移码突变。在国人中有2个BMPR2突变位点被报道。

FPAH是一种常染色体不完全显性遗传性疾病，目前有关该病的基因型和表现型之间的关系还不够明确，对于某一携带致病基因的个体，是否会发病、发病年龄的早晚以及病变的严重程度和进展速度，都无法根据其基因型来预测。FPAH具有遗传早现（genetic anticipation）现象， 即在世代传递过程中有发病年龄逐代超前和病情症状逐代加剧的现象。

3、病理及病理生理机制

IPAH和FPAH在在组织病理学改变上也基本类似，病变部位主要在肺循环中的小动脉和细小动脉，其特征性改变包括内膜内皮细胞的增生、毛细血管前非肌性肺小动脉的异常肌化、血管平滑肌细胞增生所致的肌性肺小动脉中层的增厚、原位血栓形成以及内皮细胞的血管增生性丛样病变等。正常情况下肺循环是一种高容量、低压力及低阻力的系统，上述病理改变使肺动脉压力和肺血管阻力不断增加，最终导致进行性右心功能衰竭，甚至死亡。

BMPR2是转化生长因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）超家族的成员，在调节细胞的生长和分化中发挥重要作用，但BMPR2基因突变与肺血管病变之间的关系尚未完全明确，目前一般认为，BMPR2与其配体结合后，可以通过激活血管平滑肌细胞内Smad信号通路，对p38MAPK依赖的信号转导通路产生阻抑作用，从而发挥抗增生效应；当BMPR2基因杂合突变后，因突变杂合子的蛋白产物减少，不足以行使正常功能，Smad信号通路被部分阻断，其抗增生效应减弱，从而出现肺血管平滑肌细胞增生和凋亡的失衡，最终导致肺血管病变。此外，由于该病的外显率较低，提示其他一些遗传因素或环境因素也可能参与了该病的发生。

4、基因学检测

由于检测方法的改进，FPAH患者中基因突变的阳性检出率在不断提高。以往最常用的方法是对BMPR2基因的蛋白编码区和外显子/内含子交界区进行测序分析，但阳性检出率仅50％左右，此后运用多重连接探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）结合实时聚合酶链反应（real-time PCR）的方法，在相当一部分FPAH患者中检测出BMPR2基因的大片段缺失或重复突变，此外采用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）结合测序分析的方法可提高剪接异常的检出率。目前，在大约70～90％的FPAH患者中可检测到BMPR2基因的突变，国外已有少数实验中心将其列入到临床检验项目中，但国内仅限于科研工作之中。

5、诊断及鉴别诊断

由于肺动脉高压本身没有特异性临床表现，诊断有时颇为困难，特别是儿童患者，易误诊为其他心肺疾病。早期肺动脉压轻度升高时多无自觉症状，随病情进展出现活动后气促、疲乏、胸痛、昏厥、咯血等症状；本病体征多与右心衰竭有关，常见体征是颈静脉充盈或怒张，肺动脉瓣听诊区第2心音亢进、分裂，三尖瓣区反流性杂音，右室抬举性搏动，肝大、腹水等。右心导管检查可确诊肺动脉高压，肺动脉高压的诊断标准为肺动脉平均压在安静状态下25mmHg，在活动状态下30mmHg，而肺毛细血管压或左房压力。