重视对胃肠胰腺神经内分泌肿瘤有何认识？

自从1907年德国病理学家Oberndorfer首次提出“类癌”这一术语以来，人们逐步认识到，神经内分泌肿瘤(NET)根据发生在消化道或胰腺的位置不同，能产生5-羟色胺代谢产物或者活性肽，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素、皮质类固醇。其中，分泌的激素能引起临床症状的肿瘤一般认为是功能性的，而不能产生激素、或分泌的物质不会导致激素样症状的肿瘤，尽管因为肿瘤大小和位置的差异可能产生症状，则认为是非功能性的。但是，长期以来，临床医生对NETs认识不足，困惑不少，导致这类疾病在临床常常成了“疑难杂症”。

造成这种状况的原因主要有以下几个方面：

1、发病率低，医生对这类疾病接触少，经验不足;

2、临床表现不同，症状轻微、间隙出现，容易误诊和漏诊。

3、疾病的命名、分期和分类不统一、不完善，不利于制定统一的NETs诊断和治疗指南。

4、转移性NETs治疗手段少，缺乏有效的治疗药物。因此，重视对GEP NETs的认识，显得尤为重要。据估计，确诊时就已经是局部晚期或转移性疾病的患者占50％左右。所以，过去的三十年来，NETs患者的生存率没有大的改观。充分认识NETs的生物学特性和临床特点，有助于内科医生提高对NETs的警觉，提高早诊率，为患者选择合理的治疗手段具有重要的意义。

流行病学：从罕见病成为“常见病”

NETs曾经被认为是一类罕见的疾病。但是，随着内镜和生物标志物精确检测等诊断技术的应用，过去的30年来，NETs的发病率和患病率均有显著的上升。据美国监测流行病学以及最终结果数据库(SEER)的数据显示，发病率的上升幅度达500％。据估计，发病率为5.25/10万。其中，GEP NETs占所有NETs的65-75％。在西方国家，虽然GEP NETs仅占胃肠道恶性肿瘤的2％。但是，因为患者的生存期较长(5年生存率67％)，GEP NETs仍然是结直肠癌之后第二位的胃肠道肿瘤。

近年来，我国对GEP NETs的报道有逐渐增多的趋势，但主要是以医院为基础的报道。朱预等在2006年曾就我国胰腺神经内分泌肿瘤的诊治情况做了概述。总体而言，由于目前我国尚未建立覆盖全国的肿瘤登记系统，缺乏权威的GEP NETs流行病学数据，对现阶段的GEP NETs流行趋势、临床特征以及防治状况不甚明了，缺乏与其他国家可比的数据信息。

临床表现：多样性和延迟性

由于神经内分泌细胞在胃肠道(GI)和肺支气管中普遍存在，并且神经内分泌细胞的类型多种多样，所以NETs的临床表现也多种多样，症状和体征常常不太典型。因为分泌的生物活性产物与临床症状相关，这常常是患者和医生难以识别和忽略的原因。

例如，偶然的稀便、间断的面部潮红、或者是间隙性的腹痛，常常被误诊为胃肠炎、更年期、或应激性肠道疾病等其他问题而多年没有引起重视。其实，这可能是NETs间断分泌生物活性产物，导致症状的间隙出现。另外，局部的肿瘤导致的症状如不明确的腹痛、腹胀、间隙性的餐后不适，也常常误诊为应激性肠道疾病、憩室炎、或消化性溃疡。因此，短时的腹痛或阵发性面部潮红常被忽视，而左侧胸痛常常想到的是心脏的问题，仅进行心脏方面的检查。所以，大多数的NETs发现较晚，已经出现局部扩散和/或远处转移，而这时唯一可能根治的治疗-即根治性手术已经是不可能的了。

GEP NETs的分级和分类

GEP NETs，尤其是胰腺的NETs(pNETs)常根据起源于胰腺的兰格汉斯岛细胞的生物学和临床特点分类。而起源于消化道似铬细胞的肿瘤则常称为类癌或胃肠道NETs(GI NETs)。pNETs占整个GEP NETs的45％。根据产生的物质、按发病率依次分类为无功能的pNETs、胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、生长抑素瘤等。另外，类癌无论是原发的还是转移的，都能产生和分泌5-羟色胺。由释放的激素诱导的类癌综合症包括潮红、腹泻、支气管痉挛、以及后期的类癌心脏病。

长期以来，由于对该类疾病认识不足，NETs的命名和分类较为混乱。NETs的命名上，一直使用隐含有“良性”意味的术语“类癌(carcinoid)”。根据起源的器官、肿瘤的功能、增殖指数、血管受侵和肿瘤大小，临床有几个病理分类方法。这几个不同的分类导致肿瘤的分期多少有些混乱。

最常使用和参考的分类方法是WHO的GEP NET分类法。此方法根据肿瘤生物学行为的不同，将肿瘤分为高分化的神经内分泌瘤(WEDT)、良性胰腺瘤、低度恶性类癌中分化好的神经内分泌癌(WDEC)、和分化好的胰腺内分泌癌以及分化差的神经内分泌癌(PDEC)。

分化好的瘤无论在形态上还是在临床上都不同于高度恶性的神经内分泌癌。高度恶性的肿瘤侵袭性强，对铂类为基础的方案敏感，而分化好的GEP NETs对化疗相对抗药。为了定义相似特性的肿瘤，有必要标准化分类系统和生物标志。但是，因为患者的异质性，其实很难比较不同临床研究的结果。

GEP NETs的治疗

一般认为，神经内分泌细胞是产激素的细胞。激素分泌是受G蛋白偶联的生长抑素和受体的调控。这些受体经过配体，即内源性生长抑素激活后，导致腺苷环化酶抑制，结果使细胞内cAMP的降低和K+、Ca2+通道的激活，最终使细胞内Ca2+浓度降低。这个生化过程阻止了胞内产生的肽类的胞吐作用。但是，内源性生长抑素的半衰期很短(3分钟)。

合成的类似物如奥曲肽和兰瑞肽是临床常用的药物，这些药物的作用时间延长，需皮下注射每天2-3次。为了避免多次注射，又研制出奥曲肽和兰瑞肽的长效释放(LAR)制剂，但客观有效率极低，以往认为仅能控制症状，现在的新理念是这些药物不仅能减轻症状，还有抗肿瘤活性。其抗瘤活性可以分为直接和间接作用。

直接作用是通过与细胞表面的受体结合，刺激生长抑素受体，增加P53和Bax以诱导凋亡，阻滞Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR以抑制肿瘤增殖，避免生长因子和旁分泌生长激素的产生和释放。而间接作用是通过对生长因子受体表达的抑制、对免疫系统的刺激、和对血管生成的抑制发挥作用的。

生长抑素类药物抑制几种血管前因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)、类胰岛素生长因子(IGF)、和基本的成纤维生长因子(b-FGF)的释放。生长抑素还能通过抑制T细胞释放α-干扰素、破坏肿瘤所致的免疫缺陷发挥作用。

已知生长抑素受体(SSTR)1-5存在于神经内分泌细胞的表面。奥曲肽和兰瑞肽与SSTR-2和SSTR-5紧密结合，而对其他受体的作用很小。德国曾进行过一个计划入组162例晚期、分化好的类癌的前瞻性随机研究。这是第一个前瞻性、随机、安慰剂对照的奥曲肽LAR治疗转移性神经内分泌中肠肿瘤的研究(PROMID)，主要研究终点是TTP。遗憾的是，八年仅入组85例患者。结果与安慰剂相比，奥曲肽组的TTP明显延长(15.6 vs. 5.9 个月，P=0.00072)。说明与安慰剂相比，奥曲肽对高分化的GI NETs具有抗瘤活性。

高度增殖的GEP NETs(Ki-6720％)被认为是有侵袭行为、生长速率快、早期会播散的肿瘤。因此，探索化疗治疗GEP NETs的研究不少。最早应用的是铂类药物联合VP-16，有效率为53％-67％，但是缓解期不长(8-9个月)，生存期也16个月。化疗药物联合治疗的研究主要是链脲菌素与其他药物的联合。第一个随机临床研究比较了链脲菌素单药与链脲菌素+5fu治疗82例pnet的效果，结果联合组的疗效好于单药组，有效率是63％ 26= vs.= os=2年。

一个由ECOG发起的比较链脲菌素+阿霉素、链脲菌素+5Fu、或氯脲菌素单药治疗105例晚期胰岛细胞癌的研究表明，链脲菌素+阿霉素优于链脲菌素+5Fu，有效率为69％ vs.45％(P=0.05)，TTP 为 20个月vs.6.9个月(P=0.001)，生存期为2.2年vs.1.4年(P=0.004)。E1281试验是针对GEP NETs开展的最大规模的临床研究。共有249例晚期类癌随机分配到阿霉素+5Fu、或链脲菌素+5Fu组，共有176例进行了有效率分析。结果两组的有效率(15.9％ vs.16％)和PFS(4.5个月vs.5.3个月)均无差异。但是链脲菌素+5Fu组的生存期比阿霉素+5Fu组更长(24.3个月vs 15.7个月，P=0.0267)。

阿霉素、DTIC、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、拓扑替康、替莫唑胺或培美曲噻等常用药物作为单药治疗分化好的GEP NETs的研究很多，但临床获益有限。因为分化好的GI NETs症状少，所以常选择生长抑素类似物作为一线治疗，而化疗对转移性患者的效果很小，仅作为疾病进程明显加快，或激素增长无法控制患者的治疗。对于分化好的晚期GEP NETs的标准化疗方案还没有确定。而分化差的、或进展快的GEP NETs的一线治疗可以选择化疗。

早在八十年代，就有人尝试α-干扰素治疗GEP NET。当时的研究认为α-干扰素是通过直接的作用，阻滞细胞在G0和G1期、抑制生长因子产生，抗血管生成，诱导激活免疫系统。遗憾的是，以前的治疗主要是α-干扰素和生长抑素类似物奥曲肽或兰曲肽联合。三个随机临床研究分别比较了α-干扰素对比奥曲肽+α-干扰素、α-干扰素对比兰曲肽+α-干扰素、奥曲肽对比奥曲肽+α-干扰素，结果都表明联合治疗有提高生存的趋势。但是没有明确证据说明α-干扰素联合生长抑素的疗效优于单药。由于联合治疗的毒性比单药大的多，而且没有明确的临床获益，所以，α-干扰素联合生长抑素治疗晚期NETs，并没有作为指南推荐。但是，对于其他治疗方案失败的患者，可以推荐α-干扰素单药治疗。

实体瘤的形成必须依赖血管的生成。与正常组织相比，NETs的VEGF过表达。一个回顾性研究表明，VEGF表达水平与PFS成负相关。另外，大约70％的GI NETs表达PDGF受体(PDGFR)【11】。由于肿瘤细胞和间质中均存在PDGFR-α，说明自分泌环可能有利于肿瘤生长，而肿瘤周围的间质和毛细血管中的PDGFR-β表达更强。所以，PDGFR可能是治疗这类肿瘤的一个最佳的靶点。FGF则是另一个血管生成前的因子。研究发现，与原发肿瘤相比较，转移瘤的FGF上调。

贝伐珠单抗是人源化的抗VEGF单抗，与VEGF家族的A亚型结合并使之失效。贝伐珠单抗的一个概念证实的研究入组了44例晚期、高分化的GI NETs，患者随机接受贝伐珠单抗或聚乙二醇IFN-α-2b(0.5mg/kg，1次/周)治疗18周，或直到肿瘤进展。到18周或肿瘤进展后，患者进入两药联合的第二个阶段。结果贝伐珠单抗组的22例患者中，4例获PR，17例获SD，而在聚乙二醇IFN-α-2b组中，无一例PR，有15例SD。贝伐珠单抗组18周的PFS率高于对照组(95％ vs. 68％，p=0.02)。

舒尼替尼是靶向VEGFR1-3、PDGFR-α和β、干细胞生长因子受体(c-Kit)、神经胶质细胞系衍化的神经营养因子受体(RET)、和类FMS的TK-3(Flt-3)的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的作用。Kulke等进行了一个入组107例GEP NETs患者的多中心II期临床研究。结果66例以前接受过全身治疗的晚期pNETs，有效率达16.7％，SD为68.2％，TTP是7.7个月。基于这个研究的结果，开展了一个大规模的国际多中心、双盲的III期临床研究。这个研究比较了舒尼替尼37.5mg 1/天 对照安慰剂治疗6个月内有进展的高分化pNETs。

尽管预先设定需要340例的样本量来证明主要研究终点PFS是否提高，但在第一次中期分析时发现，与安慰剂相比，舒尼替尼显著延长PFS(11.4 vs. 5.5个月，p=0.0001)。经独立数据监察委员会建议，研究提前结束。尽管这个研究的权重不能评价OS的差异，但是，Kaplan-Meier分析显示，与安慰剂相比，舒尼替尼显著延长OS(p=0.02)。目前，美国FDA已经批准舒尼替尼用于治疗分化好的晚期pNETs。

已知Raf信号通道的上调与GEP NETs的发病有关。索拉菲尼是另一个最早研发用于阻滞Raf激酶，靶向VEGFR-2、3、PDGFR-β、Flt-3、和c-Kit的小分子。在一个入组93例晚期GEP NETs患者的II期临床研究中，患者接受索拉菲尼400mg 2/天的治疗，结果PR率达12％，中位PFS是9.6个月(pNETs 为12.7个月，类癌为9.1个月)。

Pazopanib是靶向VEGFR1-3、PDGFR-α和β、c-Kit的多靶点药物，具有抗肿瘤和抗新生血管生成的双重作用。最近，一个II期研究采用Pazopanib 800mg口服 1/天，联合奥曲肽LAR 每月一次治疗一组高分化的GI NETs和一组pNETs患者。结果20例GI NETs患者，尽管6个月时的临床获益率达71％，PFS为12.7个月，但无一例有效。而30例接受Pazopanib联合奥曲肽LAR 治疗的pNETs患者中，5例获得PR(17％)，中位PFS是11.7个月。

PI3K/Akt/mTOR通道在调控肿瘤细胞的增殖、生长、代谢、运动和生存中起关键作用。Missiaglia回顾性分析中72例组织标本，认为这个通道在pNET的形成和发展中起重要作用。第一个治疗pNET的mTOR抑制剂是Temsirolimus。在一个入组36例晚期GEP NETs的 II期研究中，Temsirolimus 25mg静滴每周一次的给药方案，pNETs的有效率和SD率分别是6.7％和60％，GI NETs则分别是4.8％和57.1％。GI NETs和胰腺肿瘤的中位TTP分别是10.6和6个月。

另一个口服的mTOR抑制剂依维莫斯(RAD001)的II期临床研究评价了RAD001联合奥曲肽LAR治疗67例晚期低分化和中分化GEP NETs的疗效。结果有效率和SD分别是22％和70％，中位OS是60周。其中pNETs为50周。这个概念证实性的研究推动了RAD001治疗晚期NETs的临床研究，即RADIANT项目。该项目由三个试验组成，其中，RADIANT-1是针对晚期pNETs的II期临床研究。第一组115例患者接受RAD001单药10mg/天，第二组45例患者接受相同剂量的RAD001+奥曲肽LAR。第一组RAD001单药表现出活性，有效率9.6％，SD67.8％，中位PFS是9.7个月。

尽管这个研究设计并非是要比较两组的结果，但结果提示，联合组的效果更好，中位PFS为16.7个月，临床获益率为84.4％。RADIANT-2研究比较的是奥曲肽LAR±RAD001治疗晚期类癌，结果奥曲肽LAR+ RAD001的PFS是16.4 个月，显著长于奥曲肽LAR单药的11.3个月(p=0.026)。而RADIANT-3是RAD001对比安慰剂治疗进展期pNETs的Ⅲ期随机剂对照研究。这一研究比较了RAD001 10mg 1/日联合最佳支持治疗与安慰剂联合最佳支持治疗对于12个月内进展的低分化或中分化的pNETs的疗效。试验入组410例患者。结果RAD001组降低了65％的疾病进展分险，中位PFS是安慰剂组的2.4倍(11.04个月对4.6个月)。

正在研究的几个肿瘤通道中，类胰岛素生长因子受体(IGFR)是GEP NET治疗最有希望的靶点之一。IGFR在NETs过度表达，能促进细胞生长，抑制凋亡，调控细胞的黏附和运动。临床前研究表明，IGFR-1通道的抑制能诱导NET细胞系的凋亡和细胞周期的阻滞。

IGFR-1通过PI3K，激活Akt和mTOR发挥作用。说明IGFR通道可能参与mTOR抑制剂的耐药。阻滞两条通道有可能产生协同作用。MK-0646是阻断IGFR-1的单抗，在一个针对晚期GI NETs和pNETs的小型II期临床研究中，入组了25例患者，5例获大于6个月的SD。AMG-479是一个正在开发的完全人源化的、靶向IGFR-1的单抗。在最近报道的转移性类癌的I期剂量递增试验中，入组5例患者，2例获得PR，5例SD至少16周。

结 语

GEP NETs是由一组生物学特性、病理学形态和功能学特点不同的肿瘤组成，这就使这组肿瘤不同于其他的胃肠道肿瘤。患者因为腹泻、面部潮红、或腹痛的间歇性发作就诊时，首诊的往往是内科医生，如果医生对疾病的认识不足，就可能会耽误诊断多年。诊断的延误又导致疾病从早期，发展为晚期。

这就需要内科医生充满活力，不断学习，积累经验，充分认识这类疾病，才能引导患者进行正确的诊断。同时，因为这类肿瘤的治疗不仅包括治疗肿瘤本身，还包括治疗相关的临床症状，这就需要病理科医生、放射科医生、核医学科医生、外科医生、内分泌科医生、和肿瘤内科医生的多学科参与，通力协作，才能使患者接受合适的治疗。