慢性疼痛的个体化用药

在过去的十年中，阿片类药物在治疗慢性疼痛方面取得了突破性进展，但也伴随着包括药物滥用和死亡在内副作用的病例增多。截至目前， 尚没有一个公认、客观的方法能够准确评判患者在应用阿片类药物治疗之前所采用镇痛方式是否为最佳选择即副作用少和无药物滥用。本文基于一定数据基础之上讨论应用阿片类药物进行个体化镇痛治疗的概念，以期作为一种方法达到上述目的。我们选择传统随机安慰剂对照试验(RCT)和循证实践治疗(PBE)方法学手段获取必要的临床数据，制定一个个体化镇痛药处方指南。我们简要概述几个可能会被纳入此指南的预测因素，包括遗传因素、大脑结构与功能差异因素、神经递质传导通路的差异因素，以及患者的负性情感、性别、对疼痛敏感性的表现型差异因素。到目前为止，还没有足够的文献支持此项指南的制定。然而，通过对拟议合作的PBE疼痛登记的大量慢性疼痛患者，配合后续验证随机对照试验进行不同因素亚型分析，也许最终能够制定一个临床有效的定量镇痛处方指南。

目前基于不同病人特点而选择不同阿片类镇痛药处方治疗的研究是相对较少，然而PBE大规模、多样化的疼痛患者样本联合后续随机对照试验研究，也许能够制定一个定量镇痛处方算法，优化阿片类药物的镇痛效果，减少阿片类物质相关的药物滥用和死亡发生率。

超过20％的成年人经历过慢性疼痛(chronic pain,CP)，仅在美国，就有一亿人口患有此病。在过去的十年中，治疗慢性疼痛的阿片类药物的用量急剧增加。大量CP人口不断涌现，高剂量的阿片类药物的处方问题将日益严峻。毫不奇怪，受滥用处方药的数量增加，与阿片类药物相关药物滥用并死亡的发生率明显增加。

虽然阿片类药物的镇痛效果确切，但其治疗结果却因人而异。长期应用高剂量的阿片类药物可造成三分之一的CP患者无效或者耐受下降。长此以往，对于合并有复杂社会心理疾病的患者在自行选择应用阿片类药物进行长期有效治疗将变的非常困难。另外，任何应用阿片类药物镇痛时都要对其相关的成本进行权衡，这些成本不仅包括对阿片类药物敏感的患者滥用药物发生率增加，而且相关副作用也会增多，如便秘、恶心、镇静、呼吸抑制和死亡。近期研究证实，阿片类药物依赖的患者有使用药物不断增加的倾向，相当一部分人群增加的剂量是非常大，这就给临床医师在对此类患者进行医疗时创造了潜在的难题。

截至目前，在慢性疼痛治疗方案中，尚没有一个客观公认的最佳治疗方式能够替代阿片类药物，即应用一定剂量便可使副作用最少和药物滥用率最低的良好镇痛效果。因此，开展研究的关键问题是确定何种表现型和基因型患者在应用阿片类药物治疗时成本/效益比是有利的或者不利的，如何确定患者更有可能陷入这样一种困惑：无论他们目前使用多大剂量的阿片类药物，仍认为没有达到足够的剂量。

个体化治疗是否是一个解决方案?

个体化治疗是指基于患者基因类型、生物学标记和其它疾病相关因子的不同而采用不同的药物类型和剂量从而达到最佳治疗效果，这一概念已受到越来越多的关注。然而，在疼痛治疗领域中，这种治疗方式只限于理论，很难在实际工作中践行。阿片类药物处方对CP患者进行个体化治疗所需要的研究仍相当匮乏。本文拟就建立必要的数据库制定和验证个性化的镇痛处方指南的关键性问题研究策略提供一个概述。一些表现型和基因型因素可能预测患者应用阿片类药物的效果，在此给予简要讨论。由于空间有限，本文主要讨论阿片类处方镇痛药物在慢性、非癌性疼痛的治疗方案。

制定个体化镇痛药处方指南的研究策略

传统的前瞻性，随机，安慰剂对照试验(RCTs)应用较少数据就可以证明其区间有效性。进行优化之后，在明确诊断为CP的患者于不同组水平证明镇痛的功效。通常情况下，我们会最大程度的选择同类型的试验参与者，排除异质性，提高临床效率。

样本量的大小是RCT方案的关键性限制因素，因为只有拥有很大的样本量，才能够对试验对象进行亚族群分析，RCT试验通常不会如此设计。如果对不同个体的差异性变量组合进行RCT试验，则试验对象就会迅速增加到一个无法实现的数字。RCT实际过程中的限制，试验对象的同质性要求、样本量大小的需求、试验过程的持续时间等因素都制约着个体化镇痛药物处方指南的制定。

系统的循证实践治疗方案(PBE)可以弥补上述缺点。PBE是一项前瞻性观察性队列研究，根据患者的相关个体差异变量，采取具体干预措施，辨别其所产生的作用，并评估患者的治疗效果。应用PBE研究方法，可以从更大的样本量、更多实验对象中获取更多的临床数据资料，包括患者的遗传变异性、疾病程度，临床表现(症状、体征、脑成像)，并运用现有的电子化数据库统一分类收集、整理，选取不同的测试系统对其进行验证，获取我们所需的试验结果。因此，RCT和PBE在本文的研究中可以起到互补作用。通过系统的大规模PBE研究可能有助于积累必要的数据来生成假说，通过传统的随机安慰剂对照试验的据为基础，支持制定和后续验证个体化镇痛处方指南。下面简要介绍一下在个体化治疗过程中对阿片类镇痛药物有反馈意义的几个可能性预测因素。

遗传变异性

通过运用经典方法和分子遗传学方法而获取的大量实验数据，以及应用基因学研究方法从人类和动物研究收集的证据均表明不同的遗传因素在疼痛感知、对阿片类镇痛药物的敏感程度、耐受程度演变、对阿片类药物的依赖性等方面具有明显的差异性。但关于此方面的文章仍相对缺乏。在今后的工作中除了考虑遗传差异性影响外，还就包括基因转录，mRNA的编辑，以及蛋白质翻译在应用阿片类镇痛治疗患者中的影响。部分数据表明阿片类镇痛药的疗效和药物滥用有可能是受多基因遗传的影响。

慢性疼痛机制

慢性疼痛患者其体征和症状表型表达往往是多个机制相互作用的结果，包括外周和中枢，而这些可能会影响阿片类镇痛药作用。在神经病理性疼痛病例中，其机制可能包括感觉受损、外周致敏、中枢致敏、异位激活、局部免疫活化等。统计学资料可以区分神经病理性疼痛患者的不同躯体感觉信息特点，反映上述机制不同组合方式。现有的研究结果表明慢性疼痛的发病机制恰与临床特征和试验结果反映出来的结果一致，也许对制定个体化镇痛处方指南提供帮助。

大脑和神经递质功能的生物学标记

现有资料表明制定个体化镇痛处方指南需要记录CP患者的大脑和神经递质的变化。近来研究显示大脑内不同的纤维联结方式可使疼痛患者的疼痛性质在急性和慢性之间转化，这也暗示慢性疼痛的进展也许跟大脑功能区的改变密切相关。慢性疼痛类型可能与大脑内不同的联结方式有关，从而影响大脑内相关区域对阿片类物质的反应性，并且阿片类受体的变化在此过程中也起到了关键性作用。

数据表明多巴胺能神经递质在中枢神经系统对疼痛信号的处理过程中发挥作用，其能够调控神经递质传导通路内的协调作用，从而把控阿片类物质的镇痛程度。明确不同个体大脑和神经递质系统功能的变化，对应用阿片类药物进行个体化镇痛治疗方案的制定起到关键作用。

患者一般特点

文献表明男性可使阿片类药物副作用增加，对实验性急性痛刺激和颞下部区疼痛累积的敏感性增加，提高内源性阿片类药物水平等，从而降低对阿片类药物的反应性。

协同治疗的可行性

资料显示由于阿片类药物具有协同作用，因此制定个体化镇痛处方指南需要综合其它治疗信息。一些非药理性疼痛治疗方式包括针灸、放松训练和有氧运动都可能激活阿片类药物传导通路，理论上就可改变对阿片类药物镇痛作用的反应性，这些治疗方式均可在一定程度上影响患者的服用阿片类药物的剂量、产生副作用、患者耐受情况、药物滥用状况。

个体化镇痛指南的结果评价与发展

制定个体化镇痛处方指南的关键问题是如何定义良好镇痛效果。对最常见的原发性疼痛的镇痛效果主要依靠CP患者的主观评价，虽然这从心理学方面来说有意义，但患者对良好治疗效果的理解和认识往往与临床医生所认为的成功相差甚远，甚至是脱离实际。在最近的研究中，通过应用脑成像技术提高患者对疼痛治疗效果的客观性认识，成果显著。

阿片类镇痛药越来越多地应用于慢性疼痛治疗，由于其副作用和药物滥用问题，必须谨慎权衡其成本/收益情况。如今虽然急需一个个体化阿片类镇痛药物处方指南来指导治疗，然而尚没有足够的理论依据支持制定一个定量方法以达此目标，特别是考虑到不同个体的表现型和基因型因素，更是难上加难。虽然如此，现有的研究已经明确一些可能的预测镇痛因素，值得进一步评估。随机对照试验仍然是证明镇痛效果的金标准。然而在未来的几年内，阿片类药物镇痛处方个体化用量方法的进一步发展仍然需要可以对患者的表现型和基因型因素进行分析的非随机PBE试验方法，因为其可以长期随访大量不同类型的样本数据以更好的反映疼痛的临床治疗效果。通过二者的完美结合，很有可能形成一个真正意义上的最具有成本效益和方便快捷且具有循证医学证据的个体化阿片类镇痛药物处方指南，提高疼痛的临床实际疗效，最大限度的优化阿片类药物镇痛治疗的成本/效益比率。