妊娠甲状腺疾病

妊娠合并甲状腺疾病，包括甲状腺功能减退症(甲减)、甲状腺机能亢进症(甲亢)、产后甲状腺炎、妊娠合并甲状腺结节和甲状腺癌等。

2012年，中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会共同参考国外相关指南，并结合我国的一些临床数据制定了《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。但由于实验室质控标准的差异等，建立这类疾病的规范化诊断和治疗方法、探索我国人群的诊治特点，仍然是当前我国产科领域的一个重要方面，值得每位产科医师高度重视和积极应对。

一、妊娠合并甲减的临床处理问题

对于有条件的单位和个人，推荐计划妊娠期间或确定妊娠后尽早行甲状腺功能筛查，以尽早发现甲状腺功能异常，尽早干预矫正，减少对妊娠的影响。妊娠合并甲减与碘缺乏、自身免疫性甲状腺炎、放射性或手术性甲状腺去势等因素相关。

甲减按功能分为两种，妊娠合并临床甲减一般定义为促甲状腺激素(TSH)水平高于正常值上限，伴有游离甲状腺素(FT4)水平的降低;妊娠合并亚临床甲减定义为TSH 水平高于正常值上限，但FT4 水平正常。临床上，妊娠合并临床甲减较少，一般占妊娠的0.3%～0.5%;而妊娠合并亚临床甲减较常见，一般占妊娠的2%～3%。

甲减的临床表现

一般包括疲乏、冷敏感、皮肤干燥等，常不明显，尤其在孕期，常与孕期的非特异症状混淆。血清甲状腺功能指标检测是确诊的依据，常应同时检测相关抗体，如甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)或甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)，以探索其病因来源以及规划随诊方案(包括产后)。

妊娠合并临床甲减或亚临床甲减可能增加流产、贫血、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、产后出血等的发生概率，并可能增加早产、低出生体质量儿、新生儿呼吸窘迫综合征的发生概率。

目前认为，甲状腺激素对于胚胎的脑部发育至关重要，有研究表明，未治疗的妊娠合并甲减孕妇分娩的子代，其智力商数(IQ)比同龄儿有所降低。

左旋甲状腺素是治疗甲减的主要药物，一般在诊断后应立即开始服用，尽量快速达到治疗标准(孕前及早孕期TSH 水平为0.1～2.5 mU/L，中孕期为0.2～3.0 mU/L，晚孕期为0.3～3.0 mU/L)，服用剂量调整期间每2～4 周检测血清甲状腺功能指标1 次，平稳后每4～6周检测血清甲状腺功能指标1次。

对于孕前已经服用甲状腺素的患者，一般在孕4～6周需要增加剂量30%～50%，尤其对于甲状腺组织完全缺失者(如放射性治疗或手术切除患者)。分娩后一般减少甲状腺素服用量至孕前水平。对于甲状腺功能正常但甲状腺相关抗体阳性者，建议孕期每4～6周检测血清甲状腺功能指标1次，以便及早发现可能的甲状腺功能异常。

二、妊娠合并甲亢

妊娠合并甲亢定义为TSH水平低于正常值下限，而FT4水平高于正常值上限。临床上较少见，一般占妊娠的0.1%～0.4%，其中85%是Graves病，其他还包括炎性甲亢、药物性甲亢、高功能甲状腺腺瘤等。Graves病是一种自身免疫性疾病，与自身免疫抗体—促甲状腺激素受体抗体(TR-Ab)相关，TR-Ab可模拟TSH功能，刺激甲状腺激素分泌，导致甲亢发生。

甲亢的临床表现包括怕热、出汗、多食、心慌、焦虑等，与孕期非特异症状难以鉴别;特异性的甲状腺肿大、甲状腺眼病等，对于明确诊断有一定的临床意义。鉴别诊断方面需要注意与妊娠一过性甲亢相鉴别，后者常发生在早孕期，与hCG刺激相关，多为暂时性的，中孕期以后大多自然好转，可伴有妊娠剧吐，TR-Ab检测阴性，一般不需要抗甲亢药物治疗。

早孕期hCG分泌往往会加重甲亢病情，而到孕晚期会逐渐减轻。但是，分娩、剖宫产术、感染等有可能诱发甲亢危象，需要注意。

妊娠合并甲亢可能增加流产、早产、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限(FGR)、低出生体质量儿等发生的风险。因为TR-Ab可以通过胎盘刺激胎儿甲状腺激素分泌，抗甲亢药物也可以通过胎盘抑制胎儿的甲状腺激素分泌，因此，需要注意胎儿甲状腺功能异常的问题。

胎儿发生甲亢可导致FGR、胎儿心功能衰竭、胎死宫内、骨成熟过快、新生儿颅缝早闭伴智力受损、新生儿甲亢等严重后果。同样，胎儿发生甲减也可导致胎儿骨骼延迟发育、神经系统发育障碍等严重后果。

丙基硫氧嘧啶和他巴唑是治疗甲亢的主要药物，β受体阻滞剂可用来控制甲亢临床症状。抗甲亢药物由于可以通过胎盘进入胎儿体内，因此，在用药原则上应采用最低有效剂量，使FT4水平保持正常或略高于正常值上限。

鉴于他巴唑对胎儿可能有致畸作用和丙基硫氧嘧啶对孕妇可能有肝脏损伤作用，目前，一般情况下推荐早孕期应用丙基硫氧嘧啶，而中、晚孕期应用他巴唑。药物调整阶段需要每2周检测1次血清甲状腺功能指标，指标稳定后每2～4周检测1次，应用丙基硫氧嘧啶者需要每3～4周检测1次肝功能。

对于抗甲亢药物有严重不良反应者或需要过高剂量的抗甲亢药物者(他巴唑剂量超过30 mg/d 或丙基硫氧嘧啶超过450 mg/d)，可考虑中孕期行甲状腺部分切除术。

现在认为，抗甲亢药物在哺乳期也可以应用，较高剂量的药物(他巴唑30 mg/d或丙基硫氧嘧啶300mg/d)对哺乳的婴幼儿的甲状腺功能一般也没有影响，考虑到对肝功能的影响，哺乳期用药一般首选他巴唑。131I不能用于妊娠合并甲亢的治疗。

三、产后甲状腺炎

产后甲状腺炎指孕前甲状腺功能正常，产后1年内出现的甲状腺疾病。临床工作中并不少见，发病率占产妇的7%左右。产后甲状腺炎是一种自身免疫性疾病，自身抗体介导的免疫反应导致甲状腺组织释放甲状腺激素或甲状腺组织受到破坏，根据甲状腺激素的释放程度和甲状腺组织的破坏程度，典型的病例经历甲亢期、甲减期和恢复期,非典型者表现为甲亢或者甲减。

患者多有甲状腺相关抗体(如TPO-Ab或TG-Ab)阳性，但与Graves病不同，表现为TR-Ab阴性。TPO-Ab阳性、1型糖尿病、妊娠合并亚临床甲减、Graves病缓解期、慢性病毒性肝炎、自身免疫性疾病等是产后甲状腺炎的高危因素。早孕期TPO-Ab阳性孕妇40%～60%可发生产后甲状腺炎。1型糖尿病患者产后甲状腺炎患病率为18%～25%。25%的妊娠合并亚临床甲减患者可发生产后甲状腺炎。因此，对于这类患者，有必要在产后6～12周及产后6个月检查甲状腺功能。

大部分产后甲状腺炎患者表现为甲亢后继之甲减。甲亢阶段多发生在产后1～6个月，最常见在产后3个月，一般持续仅仅1～2个月，与Graves病相比，甲亢症状轻微、TR-Ab阴性、摄碘率下降，而95%的Graves病患者TR-Ab阳性、摄碘率增加，当然，摄碘率的检测在孕期和哺乳期应禁用。甲减阶段多发生在甲亢之后，一般发生在产后3～8个月，最常见在产后6个月，通常持续4～6个月。产后抑郁症患者要排除合并产后甲状腺炎的可能。

产后甲亢的治疗一般可选择β受体阻滞剂，可用来控制症状，除非病情严重，一般不需要抗甲亢药物治疗，病情多自行缓解。产后甲减的治疗应根据TSH水平和患者的生育需求来决定，对于TSH10 mU/L、或者有继续生育要求、或者有症状者，一般服用左旋甲状腺素治疗，TSH 水平4～10 mU/L、无继续生育要求、无症状者，可以观察随访，每4～8周复查甲状腺功能，多自然缓解。

产后甲状腺炎缓解后建议长期随访，至少每年检查血清甲状腺功能指标1次，因为长期随访发现，有20%～64%产后甲状腺炎患者在长期随访中发现存在持续性甲减的情况。对于长期补充甲状腺素者，要注意不宜过量，否则会增加心房颤动和骨质疏松的风险。

四、妊娠合并甲状腺结节和甲状腺癌

理论上讲，妊娠的高水平hCG和高雌激素状态有刺激甲状腺结节增生的可能，但没有证据显示妊娠对甲状腺癌有不利影响。

对于直径1 cm以上、B超提示高危可疑的体积为0.5～1.0 cm3的实性甲状腺结节，建议行穿刺细胞学检查，对于细胞学提示恶性或高度可疑恶性者，建议中孕期行手术治疗。对于晚孕期发现者，如果肿瘤恶性程度低、发展缓慢，可以适当推迟手术时间至终止妊娠后。

恶性肿瘤术后建议给予甲状腺素片，以抑制TSH水平在正常值下限、FT4在正常值上限。孕期及哺乳期不宜应用放射性碘治疗，停止哺乳至少4周后可以考虑放射性碘治疗。放射性碘治疗后至少观察1年，待肿瘤控制稳定、甲状腺功能稳定后，可考虑下1次妊娠。目前认为，放射性碘治疗对下次妊娠没有显著影响。

美国甲状腺协会(ATA)建议的TSH水平值有过严之虑。来自我国的研究发现，对4800例早孕期孕妇检测甲状腺功能指标，若采用美国妊娠合并亚临床甲减标准(TSH水平0.1～2.5 mU/L)，有27.8%可诊断为亚临床甲减，自然随访至中晚孕期，其中仅20%～30%的孕妇TSH水平3 mU/L;而采用研究者单位自己的实验室诊断标准(TSH水平0.1～4.9mU/L)，诊断为亚临床甲减的孕妇仅4%。另1项国内的研究显示，以TSH水平4.8 mU/L为标准，晚孕期甲减的患病率为6.8%。

因此，我们需要摸索自己的实验室诊断标准，当然，这项工作涉及地域协作、实验室标准化、国际认可、伦理性、目标终点的比较等许多问题。建议中华医学会妇产科学分会产科学组或围产医学分会今后组织全国力量进行这方面的研究工作，根据循证医学的要求，从全国不同地区、以多中心大样本的流行病学调查入手，最终取得适合中国的临床实验室诊断标准。这是一项有重要临床意义的工作，对于提高我国出生人口素质具有积极的社会意义。

(一)对于孕前没有发现、孕期发现的严重甲减患者终止妊娠时机的问题

目前，这种情况尚不是必须终止妊娠的指征，但需要与患者充分地沟通，告知继续妊娠的可能风险，如胎儿智力发育受损等，再行决定。

(二)对于TSH水平正常，但游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)或FT4水平偏低的孕妇补充甲状腺素的问题

由于缺乏有力的证据证明补充药物可以改善妊娠结局及胎儿的远期预后，因此，目前是否进行药物治疗尚有争议，但De Groot等建议可以适当补充甲状腺素，并积极监测甲状腺功能。

(三)妊娠合并甲亢的选择用药问题

既往美国的研究发现，他巴唑在早孕期应用可能会导致胎儿畸形，故美国多选用丙基硫氧嘧啶;而欧洲的研究发现，两者的致畸性没有显著差异，而丙基硫氧嘧啶对孕妇肝功能影响较大，故多选用他巴唑。来自我国台湾的1项大样本的抗甲亢药物研究报道显示，2 830例妊娠合并甲亢患者，其中25%接受了抗甲亢药物治疗，结果两种药物的致畸率没有显著差异。目前已发表的指南多倾向于早孕期应用丙基硫氧嘧啶，中孕期后改为他巴唑，两药剂量互换的参考值为他巴唑10 mg 相当于丙基硫氧嘧啶100～150 mg。