NSCLC一线EGFR-TKI治疗

1、 靶向时代的晚期NSCLC一线治疗

IPASS研究的主持者、香港中文大学的莫树锦（Tony Mok）教授回顾了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的发展历程。自上世纪90年代中期以来，NSCLC的一线治疗获得了巨大的进步，如今IPASS研究中最新的无进展生存（PFS）数值已经与1995年单纯化疗取得的总生存（OS）相近。随着IPASS、FLEX和JMDB等研究的公布，NSCLC的一线治疗选择在短短数年内，即已获得了极大的丰富。中山大学附属第三医院胸心外科陈惠国

NSCLC的一线治疗历程中，2005年发表的ECOG4599研究具有划时代的意义：含铂双药一线化疗加用贝伐单抗后，晚期NSCLC的OS首次突破12个月，揭开了肺癌靶向一线治疗时代的序幕。然而，不适于使用贝伐单抗的条件较多，老年患者、鳞癌患者、有咯血或脑转移者使用该药有较高的风险。在AVAiL研究中贝伐单抗未显著延长OS的原因也待阐明。

随着吉非替尼等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在肺癌二、三线治疗中取得突破，其应用也开始向一线治疗扩展。然而最初几年中，以EGFR-TKI联合一线化疗方案进行的INTACT和TRIBUTE等研究均未显示生存益处，使得肿瘤学界转而寻找一线靶向治疗的优势人群。近年来越来越多的研究证实，EGFR的突变状态是决定EGFR-TKI一线疗效的关键因素，腺癌、不吸烟、女性和亚裔等群体具有更高的EGFR突变率，是EGFR-TKI一线治疗的优势人群。

2008年，IPASS研究的公布标志着吉非替尼为NSCLC的一线治疗掀开了崭新的一页：不吸烟的亚裔腺癌患者群体中，与紫杉醇+卡铂（PC）化疗相比，吉非替尼单药一线治疗可将晚期NSCLC患者的疾病进展风险显著降低26％，且在大幅度降低血液学不良反应的同时显著改善生活质量；分层分析显示，EGFR突变状态决定了吉非替尼的一线疗效：突变阳性者使用吉非替尼的客观缓解率（ORR）高达71％，显著高于PC化疗的47％（P0、0001），疾病进展风险下降52％，而突变阴性者的PFS和ORR则显著逊于PC化疗（图1）。我们对IPASS的患者群体根据人口学和临床特征进行了分层分析，各亚组的EGFR突变率高达47％～69％，提示这一群体（不吸烟或轻度吸烟、亚裔、腺癌）代表了EGFR-TKI治疗的优势人群。

鉴于一线治疗中PFS可较OS更及时地反映新疗法的治疗优势，并且不受后续治疗不平衡带来的研究偏倚影响，目前PFS已在多个肿瘤领域中成为可接受的研究终点。IPASS延长了EGFR突变者的PFS，这一结果有可能改变晚期NSCLC的一线治疗框架。

莫树锦教授总结：IPASS研究中，吉非替尼较化疗显著延长EGFR基因突变者的PFS，同时亦明显改善了安全性和患者生活质量，有望成为EGFR突变阳性患者一线治疗的新标准；在突变状态不明时，根据人口学和临床特征对优势人群使用EGFR-TKI进行一线治疗也有较高的获益概率。而对于EGFR野生型或临床特征不属优势人群者，使用EGFR-TKI作维持治疗、与化疗序贯、以抗EGFR单抗联合化疗等一线治疗模式也获得了一定的成效。未来个体化治疗将有望为各种不同特征的NSCLC患者确立一线治疗的标准。

博主按：EGFR野生型患者接受吉非替尼治疗的有效率（1、1％）明显低于有EGFR突变患者接受吉非替尼治疗组（71、2％），也低于化疗组（47、3％和23、5％）。

2、 EGFR-TKI一线治疗晚期非小细胞肺癌的认识与思考

大规模的Ⅲ期临床研究及Meta分析肯定了TKI在晚期NSCLC二、三线治疗中的地位[9-11]，与标准的二线化疗药物多西他塞相比，TKI有相似及略优越的疗效，更有获益-风险比的优势

TKI与化疗联合III期临床研究均得到阴性结论的可能解释为TKI与细胞毒化疗药物之间有潜在的拮抗作用，因为TKI使细胞停止增殖，停留在G1期，阻滞细胞进入S期和M期，而后两期却是化疗药物起效的关键所在。

总之，现有的临床研究尚不足以得出TKI与化疗序贯联合的结论；除临床试验以外，在未经选择的人群，不推荐常规使用化疗与TKI的序贯联合。

虽然，现已公布的三项TKI维持治疗的研究均带来PFS的改善，有的甚至有OS的延长，但TKI维持治疗能否成为临床治疗新模式，尚有一些疑问有待解决。维持治疗与同一药物用于二线治疗相比，是否有生存获益？在延长PFS的同时能否改善患者的生活质量和症状？维持治疗所带来的益处与其相应的治疗费用及不良反应的增加相比，是否值得？同时，对这些维持治疗研究的进一步分析中发现，有些亚组获益最多，因此有必要进一步探索TKI维持治疗的最适宜群体，个体化思路依然是TKI维持治疗的发展方向。

EGFR突变是吉非替尼一线治疗晚期NSCLC获益(PFS，ORR)的强有力预测标志，这一结果也可扩展至厄罗替尼及亚洲以外的人群；但对突变状态不明者，引用美国Fox Chase癌症中心西蒙教授的一句话“一线应首选化疗”。IPASS研究的结果将改变晚期NSCLC一线治疗的格局，具有里程碑式意义。

从现有临床试验结果来看，不支持在未经选择的PS评分≥2的患者中，一线首选EGFR-TKI。

早期临床试验的相关性分析即提示TKI疗效与NSCLC的某些临床特征有关，这些治疗有效的预测指标包括女性、亚裔、无吸烟史、腺癌及伴细支气管肺泡癌(BAC)成分的类型

目前基本认为EGFR蛋白表达水平与TKI的疗效没有显著相关性[23]。而EGFR的基因拷贝数可能是一个预测TKI疗效的有效指标

一些研究报道两个敏感突变，外显子19缺失和外显子21错义突变，与EGFR-TKI的疗效密切相关，这个发现是当代肺癌治疗中最有意义的分子事件。

EGFR敏感突变是预测TKI疗效的最有核心价值的生物指标

在晚期NSCLC的一线治疗中，除了在不吸烟的人群，不支持EGFR-TKI同步或序贯联合化疗，FAST-ACT的Ⅲ期研究结果值得我们期待。TKI的维持治疗为广泛患者带来确切获益，能否成为临床治疗新模式尚有待时日。对EGFR突变患者，最适宜的治疗方法尚未确定，但根据IPASS提供的数据，一线采用TKI是合适的；应该注意，这些患者接受TKI联合标准化疗(加或不加贝伐单抗)可能有更大的获益。在未经选择的老年或PS评分较差患者，TKI不应常规一线使用。EGFR敏感突变是TKI的有效预测指标，而KRAS突变可能是TKI治疗的反指证，以基因型为指导的靶向治疗将是未来发展方向。

3、 晚期NSCLC一线治疗

吉非替尼显著优于常规化疗

继今年9月“引爆”欧洲内科肿瘤学会(ESMO)大会现场后,IPASS研究登临此次论坛,并再度点燃了人们对吉非替尼一线治疗晚期NSCLC的热情。

据主要研究者、中国香港中文大学莫树锦教授介绍,在这项随机开放Ⅲ期临床研究中,亚洲1217例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者随机接受吉非替尼(609例)或卡铂+紫杉醇(CP)方案(608例)一线治疗。经22个月随访发现,吉非替尼组患者无进展生存(PFS)显著优于CP组[风险比(HR)为0、741,P0、0001]。另外,吉非替尼组客观有效率(ORR)显著高于CP组(43、0％对32、2％,P=0、0001),耐受性较好,生活质量显著提高。吉非替尼组OS与CP组相似,但两组的后续治疗可能影响了患者生存,目前正在进一步随访。

作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),吉非替尼一线治疗晚期NSCLC时应采用EGFR突变检测结果作为患者选择标准,因为在EGFR突变人群中,吉非替尼治疗的PFS优于CP治疗,在无突变人群中则相反。但是,莫教授强调,IPASS的重要意义之一在于,该研究表明,在经临床选择的患者群体中,若EGFR突变情况未知或无法检测,EGFR-TKI仍可安全地用于一线治疗,因为该人群的EGFR突变率高达60％以上。

4、EGFR-TKI是否能在一线治疗领域取代化疗？

如前所述，EGFR-TKI联合一线化疗的研究均未获得阳性结果，肿瘤学界将目光转向在临床特征和分子标志物指导下进行的EGFR-TKI一线单药治疗。以此思路进行的IPASS研究2008年一经公布即在肺癌学界引起巨大反响。该研究纳入超过1200例不吸烟或轻度吸烟的亚裔腺癌患者，随机以PC方案或吉非替尼进行一线治疗。耐人寻味的是，在随访期最初6个月内，PC化疗组的无进展生存率高于吉非替尼组，而两组的PFS曲线在6个月后发生交叉。分子标志物分层分析显示，PC化疗在EGFR野生型和突变型患者中疗效相近，而吉非替尼仅在EGFR突变型患者中较化疗显示出延缓疾病进展的优势，而占可测患者40％的EGFR野生型群体接受吉非替尼一线治疗反而大幅度增加疾病进展风险。另一方面，PC化疗组和一线靶向治疗的OS曲线基本重合，两者的中位OS无显著差异。采用相似设计的FIRST-SIGNAL研究得出的结论与IPASS基本一致。

由此可见，根据种族、病理类型和吸烟史等临床特征进行EGFR-TKI的一线治疗虽然总体上较EGFR-TKI具有PFS优势，但对EGFR野生型患者一线给予EGFR-TKI反而使疾病进展风险增加。IPASS 及近期FIRST-SIGNAL 研究均证实，在优势人群中一线使用EGFR-TKI或化疗得到的总体OS相当，两种一线治疗策略并没有比较出明确的优劣。

此外，2008年发表的一项研究显示，体力状态（PS）评分为2的晚期NSCLC患者随机接受PC化疗或EGFR-TKI一线治疗，结果靶向组OS较化疗组更短（6、6个月对9、7个月，P=0、018）。该研究再次提示，对于EGFR突变状态不明的患者，选择EGFR-TKI一线治疗具有较大的盲目性。

面对大多数初治患者EGFR突变状态未知的临床现实，化疗仍是一线治疗必须考虑的选项之一。