(一) 详细收集临床资料：
1、年龄：十分重要。有些肿瘤有好发年龄且少有重叠。例如脂肪肉瘤多见于成年人，脂肪母细胞瘤则多见于幼儿(不注意年龄则容易误诊为脂肪肉瘤);多形性恶性纤维组织细胞瘤不见于幼儿，在幼儿发现多形性肉瘤则应考虑可能在儿童发生的其他多形性肿瘤;神经母细胞瘤和血管瘤样纤维组织细胞瘤均好发于儿童期。
2、发生部位的深浅：除了隆突性皮肤纤维肉瘤、上皮样肉瘤、平滑肌肉瘤和血管肉瘤可发生于包括真皮在内的浅表软组织外，大多数肉瘤均发生在深部软组织。比如发生于皮肤的非典型性纤维黄色瘤虽然形态上具有恶性特点并很像恶性纤维组织细胞瘤，但很少复发和转移，不要轻易诊断为肉瘤;又如多形性脂肪瘤，虽然瘤细胞具有多形性和一定异型性，但是发生在皮下，且具有良性生物学行为，不能诊断为脂肪肉瘤。但如此种形态的肿瘤发生在腹膜后则应考虑低度恶性的脂肪肉瘤。此外应注意癌或黑色素瘤也可转移至软组织，但常转移至浅表软组织并形成小结节，而很少转移至深部软组织内形成大的包块。
3、生长速度：软组织恶性肿瘤比良性肿瘤生长要快一些。但是如果一周-三周生长较快的浅表结节则多为反应性增生的病损，即便组织形态学上很像肉瘤，也不能轻易诊断为肉瘤，结节性筋膜炎就是很好的例子。软组织肉瘤也可缓慢生长而突然加速生长，可能是由于肿瘤本身加快生长，也可因出血、坏死、囊性变使肿瘤体积突然长大所致。良性肿瘤突然长大并非一定表示是恶性，应注意。
4、其他：性别，部位，单个或多个，原发或复发，有无家族史等都很重要。
(二) 深入细致的病理观察：
肉眼注意肿瘤大小、界限是否清楚、有无包膜形成、肿瘤部位的深浅(皮内、皮下、筋膜、肌肉内等)、质地、有无出血、坏死、坏死的程度等。
镜下除观察肿瘤所在部位及深度外，注意生长方式及以下几点：
1、细胞形态：一般四种，梭形、圆形、上皮样、多形性。梭形细胞多见于纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、梭形细胞横纹肌肉瘤、梭形细胞脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、肌纤维母细胞肉瘤等;小圆形细胞可见于胚胎性和腺泡状横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、骨外Ewing肉瘤、原始神经外胚叶肿瘤、圆细胞脂肪肉瘤、间叶性软骨肉瘤、恶性血管外皮瘤、儿童促纤维增生性小圆细胞肿瘤等;上皮样细胞可见于腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、上皮样血管内皮瘤、上皮样血管肉瘤、上皮样平滑肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤、恶性间皮瘤、滑膜肉瘤、上皮样恶性外周神经鞘膜瘤、骨外粘液样软骨肉瘤等。多形性细胞可见于恶性纤维组织细胞瘤、多形性横纹肌肉瘤、多形性平滑肌肉瘤、多形性脂肪肉瘤、多形性恶性外周神经鞘瘤等。
2、细胞分化方向和分化程度：高倍咨询观察。例如在横纹肌肉瘤中可见横纹肌母细胞核周出现肌丝束或形成横纹的分化特点;脂肪肉瘤中可见含有单个或多个脂滴的脂肪母细胞分化特点;平滑肌肉瘤中可见核两端钝圆、胞浆内可见纵行排列的肌微丝的平滑肌细胞的分化特点;血管肉瘤中可见瘤细胞有不同程度形成血管腔的趋势;间叶性软骨肉瘤中在分化差的细胞背景上有形成软骨小岛的情况;在软组织软骨肉瘤和骨肉瘤中，更易看出相应向软骨和骨分化的特点;即便分化差的神经母细胞瘤有时也可见细胞间由树状突形成的丝网状物和向神经节细胞分化的特点。
并可根据分化细胞的多少和异型性的大小而确定分化程度，从而判断肿瘤的恶性程度和预后。注意不是所有的软组织肿瘤都可在光镜下判断分化方向和分化，可以借助免疫组化和电镜。还有要注意的是当某种肿瘤浸润肌肉或脂肪组织时，在肿瘤组织中可残留一些脂肪细胞或肌细胞，形态上可很像脂肪母细胞或横纹肌母细胞，不要误认。再比如有些良性肿瘤，如多形性平滑肌瘤、多形性脂肪瘤和退变性神经鞘瘤等，由于核发生退变而呈深染形态怪异的核，但是核内结构模糊不清、不见核分裂。在高倍镜下还要注意核分裂数目，特别是有无病理性核分裂。
3、排列结构：腺泡状排列者可见于腺泡状软组织肉瘤和腺泡状横纹肌肉瘤;腺腔样排列者可见于滑膜肉瘤、间皮瘤、神经鞘瘤、恶性外周神经鞘膜瘤;双相分化者可见于滑膜肉瘤和间皮瘤;索状排列可见于上皮样血管内皮瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、上皮样恶性外周神经鞘膜瘤、圆细胞脂肪肉瘤(罕见)。束状排列可见于瘤样纤维组织增生(韧带样瘤)、纤维肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、滑膜肉瘤;内分泌样排列(细胞z)可见于副节瘤、腺泡状软组织肉瘤;小叶状结节性巢样排列可见于脂肪母细胞瘤、脂肪肉瘤、上皮样肉瘤、透明细胞肉瘤、婴儿纤维性错构瘤、神经鞘粘液瘤;栅栏状排列可见于神经鞘瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、平滑肌肉瘤、恶性蝾螈瘤(罕见)、滑膜肉瘤(罕见);丛状排列可见于神经纤维瘤、神经鞘瘤、丛状纤维组织细胞瘤;丛状毛细血管排列者可见于粘液型脂肪肉瘤、粘液型恶性纤维组织细胞瘤;血管外皮瘤样排列者可见于血管外皮瘤、滑膜肉瘤、间叶性软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、瘤样肌纤维母细胞增生、肾小球旁细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维瘤、脂肪肉瘤(罕见);菊型团或假菊型团样排列可见于神经母细胞瘤、原始神经外胚叶瘤、神经母细胞瘤样神经鞘瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(罕见)车辐状排列见于隆突性皮肤纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、去分化脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、神经纤维瘤、神经束膜瘤=颅外脑膜瘤;管状-乳头状排列的可见于间皮瘤、椎管外室管膜瘤。
4、间质改变：注意间质数量和性质。有些良性或恶性软组织肿瘤的瘤细胞间有大量粘液样物质，如粘液瘤(皮肤、肌内)、粘液性神经纤维瘤、神经鞘粘液瘤、粘液型脂肪肉瘤、粘液样软骨肉瘤、粘液型恶性纤维组织细胞瘤、粘液型隆突性皮肤纤维肉瘤、粘液型平滑肌肉瘤等。有粘液样变的肿瘤一般生长较为缓慢。肿瘤间质内有大量胶原纤维也常见于生长缓慢的肿瘤，但也有高恶性肿瘤间质内有大量胶原纤维者，如滑膜肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和放射后肉瘤。还应注意有无钙化、化生性软骨和骨形成，这对诊断某些肉瘤样病变和肿瘤有参考意义，如骨化性肌炎、钙化性腱膜纤维瘤、骨化性纤维粘液瘤、软组织骨肉瘤和软骨肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤等。
