癫痫的正规治疗

癫痫是神经科常见病、多发病，发病率仅次于脑血管病，列第二位。我国癫痫治疗严重混乱，应该重视正规治疗。

1、 癫痫的治疗目标

癫痫的治疗目的包括：⑴ 完全控制癫痫发作；⑵减少恶性癫痫发作；⑶避免药物副作用；⑷减少药物间不良相互作用；⑸抑制临床下癫痫样放电；⑹降低病死率；⑺避免妨碍患者的正常生活；⑻阻止癫痫源发生。

癫痫治疗的目的不仅要完全控制癫痫发作，还要使患者获得较高的生活质量或回归社会。正规治疗是使癫痫治愈或控制痫性发作、减少药物不良反应的最重要的手段。如果不重视正规治疗，不但不能控制癫痫发作，甚至可以造成“医源性难治性癫痫”，使本可以控制发作的癫痫患者迁延时日，形成慢性癫痫性脑病，影响患者的生活质量。目前国内癫痫的治疗现状不能令人满意，存在诸多问题，有必要进行规范纠正。

2、癫痫治疗的原则

2.1 首先确定是否用药 有5％的人在其一生中会偶发一次至数次癫痫发作，但发生一次癫痫发作并不等于患有癫痫，也就是并不是每一位出现过痫性发作的患者都需要进行抗癫痫治疗。例如一些低血糖的病人会出现癫痫发作，但当低血糖被纠正后癫痫发作自然会终止，因此这一部分病人并不需要抗癫痫治疗。下列情况可暂不用药：（1）对首次出现癫痫发作的患者在查清病因前通常不宜用药，待到下次发作时再决定是否用药；（2）两次癫痫发作间期长于一年者可暂不用药；（3）有明显诱发因素者可暂不用药；（4）不能坚持规律服药者可暂不用药；（5）一些儿童良性癫痫随年龄增长有自愈倾向，若癫痫发作并不频繁，也可暂不治疗。

癫痫用药指征：（1）患者一年中有两次或两次以上发作者可酌情选用单药治疗。（2）由进行性脑部疾病引起的症状性癫痫需抗癫痫治疗；（3）脑电图显示有明显癫痫放电者需正规的抗癫痫治疗。

2006年国际抗癫痫联盟基于循证医学提出癫痫的药物治疗时机：只要脑部持续存在有癫痫发作的易患性，一次癫痫发作后就应开始药物治疗。癫痫的易患性表现为：（1）有明确的癫痫家族史；（2）发作间期脑电图有明显的癫痫样放电；（3）有明确而不能根除的病因，如头外伤、脑血管病后的迟发性癫痫、慢性肿瘤引起的癫痫发作等。

2.2 根据癫痫发作类型选用抗癫痫药物 根据癫痫发作类型选药是癫痫治疗的首要原则。正确选用抗癫痫药物的前提是正确诊断,仅仅诊断为癫痫只是第一步,还应正确判断发作类型或癫痫综合征。应由专业临床医生指导，确定癫痫发作类型，根据癫痫发作类型选用有效、安全、价廉和来源有保证的药物。

国际公认的选药原则：（1）全面性发作,肌阵挛性发作首选丙戊酸;（2）失神发作首选乙琥胺或丙戊酸;（3）部分性发作首选卡马西平;（4）婴儿痉挛症应首选促肾上腺皮质激素、丙戊酸或氨基烯酸;（5）Lennox-Gastaut综合征首选药物为托吡酯、非安酯及拉莫三嗪等。

2.2．1 全身性发作

（1）原发性全身性强直-阵挛发作:首选丙戊酸盐（valproate, VPA）；次选卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮。

（2）失神发作:首选丙戊酸盐；次选乙琥胺；对单药治疗效果不理想的失神发作，可联合应用丙戊酸盐和乙琥胺。上述两药无效时，可考虑选用氯硝安定和安定。

（3）特发性强直-阵挛发作伴典型失神发作:首选丙戊酸盐。

（4）肌阵挛发作:首选丙戊酸盐；次选乙琥胺、氯硝安定、乙酰唑胺。

（5）婴儿痉挛症:首先ACTH或强的松；次选丙戊酸盐，加巴喷丁（GBP）、拉莫三嗪（LTG）、妥泰（TPM）。

（6）Lennox-Gastaut综合征和失张力性发作:首选丙戊酸盐；次选氯硝安定、妥泰、非氨酯、拉莫三嗪。

全身性发作用药禁忌：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平可加重失神发作、肌阵挛和失张力发作而应尽量避免用于这些类型。

2.2．2 部分性发作 各种类型的部分性发作或由部分性发作继发的全面性发作首选卡马西平;次选苯妥英钠、丙戊酸盐、苯巴比妥、扑痫酮。也可考虑抗癫痫新药妥泰、加巴喷丁、拉莫三嗪、氨已烯酸（VGB）。

基于循证医学的癫痫治疗指南：2004年: 美国神经病学会（the American Academy of Neurology,AAN)和Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN)分别发表了美国和苏格兰的癫痫治疗指南。

2006年：国际抗癫痫联盟发表了基于临床疗效的癫痫治疗指南。

2.3 尽量单药治疗 两种或两种以上抗癫痫药物联合应用易致慢性中毒,中毒后发作加频,目前多主张用一种药物。只有当排除选药有误、剂量不足、服药不规则等因素而确认为单药治疗失败后,方可加用第二种药物。

单药治疗应从小剂量开始,逐渐增加剂量,直到达到有效的控制发作而不产生不良反应的剂量,即达到稳态有效血浓度。

联合用药指征 ：①难治性癫痫患者试用多种单药治疗方案无效;②患者有多种发作类型,可根据发作类型联合用药。

联合用药注意事项 ：化学结构相同的药物,如苯巴比妥和扑痫酮、氯硝西泮和地西泮等不宜联合应用。两种以上药物联合应用更属禁忌。多种药物联合应用因有药物间相互作用,不但不能提高疗效,有时反而会降低疗效,增加中毒反应。需严密观察副作用。如一种药物观察2至3个月确实无效或出现不良反应,可逐渐换用另一种药物,切忌突然停药。

2.4 个体化治疗 由于癫痫患者个体化差异较大,有的在较低血药浓度就已经有效,有的在治疗浓度内即出现了明显的毒性反应,因此用药需采取个体化原则。临床注意监控疗效及药物毒副作用,及时调整剂量,以达到最佳疗效和避免不良反应。

2.5 注意药物用法 一般宜从小剂量开始,逐渐增加剂量,以既能控制发作,又不产生毒性反应的最小有效剂量为宜。苯妥英钠和苯巴比妥的半衰期较长,药物浓度稳定后可改为每日一次。苯妥英钠治疗浓度与中毒反应浓度极为接近,常规剂量无效时增加剂量极易中毒,须非常小心。鲁米钠和丙戊酸钠治疗范围较大, 开始即可给予常规剂量。卡马西平由于自身诱导作用使自身代谢逐渐加快,半衰期缩短,需逐渐加量,约1周左右达到常规剂量。拉莫三嗪和托吡酯应逐渐加量,1个月左右达到治疗剂量,否则易出现皮疹、中枢神经系统副作用等。

发作频繁而又难以控制者,不应强求完全控制发作而过分增加药物剂量以致产生不良反应,应考虑患者的生活质量。

2.6 严密观察不良反应 所有抗癫痫药物均有不良反应。剂量相关性不良反应最常见,通常发生于开始用药或增加剂量时,与血药浓度有关,治疗过程中须注意观察。多数常见的不良反应为短暂性,缓慢减量即可明显减少。

严重的特异性反应：卡马西平、拉莫三嗪所致的皮疹；丙戊酸、卡马西平导致的肝损伤、血小板减少等；苯妥英钠引起的神经系统损害；苯巴比妥导致智能、行为改变等，都应列为严重特异性反应。一旦发现特应性反应须考虑减量、停药或换药。

2.7 长期规律用药 癫痫治疗是一个长期过程,一旦找到可以完全控制发作的药物和剂量,就应不间断的应用。特发性癫痫通常在控制发作1～2年后,非特发性癫痫在控制发作后3～5年才考虑减量和停药。有脑炎、产伤史的症状性癫痫、复杂部分性发作癫痫、发作频繁而脑电图异常者应长期用药,部分病人需终生服药。在长期用药的同时应规则按时服药,这样才能保持稳态有效浓度,以达到有效抗癫痫的目的。

2.8 换药原则 换药宜采取加用新药递减旧药的原则。换药至少要有3-7天的过渡期。不宜加用新药后骤然停用原来的旧药。骤然停药会引起癫痫发作加重,甚至诱发癫痫持续状态。

2.9 减药及停药原则 目前多主张癫痫完全不发作后，再根据发作类型、以往癫痫发作频率、药物毒副反应的大小，再继续服药3-5年，然后逐渐停药。

撤除抗癫痫药的原则 ：特发性全身强直-痉挛性发作的停药过程不小于1年；失神发作的停药过程不小于6个月；原来用药剂量大者停药所需时间也长；切忌突然停药，否则会导致癫痫持续状态，甚至威胁生命。

下列情况均影响停药时间：⑴明确的器质性脑病；⑵神经系统检查有阳性体征；⑶精神障碍；⑷持续存在的脑电图阵发性异常；⑸部分性发作；⑹混合性发作。有些器质性脑病的癫痫患者可能需要终生服药；发病年龄在30岁以上的癫痫患者停药需谨慎，因其停药后复发率在50％以上，需长期服药甚至终身服药。

2.10 癫痫的手术治疗 以往对癫痫的手术治疗存在一定的误区,认为任何癫痫患者均可实施手术治疗,癫痫患者手术后可万事大吉,不用再服用任何药物,但事实并非如此。癫痫手术后大多仍需要继续服用抗癫痫药物以达到完全控制发作的目的。

癫痫的手术适应症：手术治疗主要适用于难治性癫痫。凡确诊为癫痫后，经系统药物治疗，并在血浆浓度监测下治疗2年仍不能控制，每月发作在4次以上，病程在3年以上者，可考虑行手术治疗。

传统观点认为：在抗癫痫药物治疗无效以后才考虑手术治疗。当前新型观点认为：在可以预测到药物治疗无效的情况下尽早手术，能减少癫痫发作对脑组织，尤其是发育中的脑组织的影响，避免癫痫的一些不良后果。

癫痫的手术方法：

⑴癫痫源病灶或癫痫源区切除术：大脑皮质、脑叶及大脑半球切除术等；

⑵阻断癫痫放电的扩散经路，提高癫痫阈值，破坏癫痫的兴奋机构：如大脑联合（胼胝体）切开术、立体定向脑深部结构摧毁术（杏仁核、Forel-H区）等；

⑶刺激癫痫的抑制结构：如慢性小脑刺激术。

2.11 癫痫的病因治疗 有明确病因者应行病因治疗。低血糖、低血钙等应纠正相应的代谢紊乱。对颅内占位性病变首先考虑手术治疗。

3、 当前癫痫治疗中存在的问题

3.1 不重视根据癫痫发作类型选用抗癫痫药物 目前国内不太重视发作类型及综合征的判断,这就失去了正确选用抗癫痫药物的基础。有时即使正确判断了发作类型,但有的医生时常习惯于对任何类型的发作都选用一种抗癫痫药物,这不但不能提高疗效,而且有时还会使发作加重。肌阵挛发作及失神发作禁用卡马西平,因其可使这两种发作加重,苯妥英钠也应慎重。乙琥胺不但可以使强直痉挛性发作加重,还可以使原来没有强直痉挛性发作的患者出现这种发作。

3.2 用药剂量偏低

3.2．1 “有效浓度”与“目标浓度”的概念：在癫痫治疗过程中“有效浓度”的概念是个统计学概念，即在此血药浓度内对大多数患者有效。很多医生把“有效浓度”当作“目标浓度”，认为每个患者都必须达到这个浓度范围才有效。

3.2．2 正确理解和把握“有效浓度”的概念：每个病人对抗痫药物的反应不同，有的患者血药浓度低于“有效浓度”即已完全控制癫痫发作，此时没有必要再增加剂量；有的患者只有在稍高于“有效浓度”时才能控制发作，只要没有明显的药物不良反应也不应该减量。对于大多数患者还是在“有效浓度”范围内的疗效最好。

3.3 不合理的多药治疗 国际上无一例外的均主张首选单药治疗。单药治疗的优点在于依从性好，无药物间相互作用，不良反应少，治疗费用低，患者更容易接受。如果一种药物治疗确实无效，就应换用另一种抗痫药物单药治疗，仍无效时才考虑多药治疗。多药联合应用最好不超过3种，而且应采用合理的多药联合治疗。

3.4 频繁换药、不正规服药 到目前为止对癫痫还没有治本的药物，只有长期规则用药才能保持稳态有效浓度控制发作。开始应用抗痫药物后在其5个半衰期后才能达到稳态有效浓度，发挥最大的抗癫痫作用。半衰期长的药物使用几天并不能判断其是否有效。如果一种抗痫药物有效，就不应该换用其他药物，更不能仅在每次发作后仅短期服药，这样都属于无效的治疗。

3.5 以纯中药为名，暗中加用西药 这完全属于一种医学上的欺诈行为。是当前我国存在的最普遍的癫痫不正规治疗现象。侵害了患者的知情权，一旦出现了不良反应或过敏反应，情况不明会延误治疗。最常加用的西药为价格低廉的苯巴比妥和/或苯妥英钠。这些所谓“纯中药”的价格均未作任何科学上的上市前或上市后的临床研究，其疗效不明，但其价格却是药物实际价格的数十倍甚至上百倍。有些所谓“纯中药”的制造者既非中医医生，又非西医医生，甚至根本没有行医资格。

3.6 突然停药 这是非常危险的一种不正规治疗行为。突然停药的后果往往不单单是癫痫复发，往往会导致癫痫持续状态，甚至威胁生命。

3.7 不顾及药物副作用，盲目加量 对有些难治性癫痫患者，为控制癫痫发作，常常服用多种或超大剂量药物，以致出现明显的药物副作用。

3.8 过分追求脑电图的正常化 有些类型的癫痫临床症状已控制，有时尽管脑电图仍不正常，但没有必要盲目加大剂量试图使脑电图完全正常。如伴中央颞区棘波灶的儿童良性癫痫，虽然患儿已经长期无临床发作，但复查脑电图仍有可能频繁放电，这种情况无需过分追求脑电图正常。

3.9 对可疑病例给予抗癫痫药物试验治疗 如果应用各种检查均不能确诊，最好有足够的时间随访确定是否患有癫痫，不能盲目试验性治疗。

4、癫痫持续状态的治疗

4.1 癫痫持续状态的危害 癫痫持续状态是神经科常见的急诊之一，若处理不及时，轻者可造成不可逆性脑损害，重者危及生命。癫痫持续状态可导致神经损伤，甚至突然死亡。

4.2 癫痫状态(epileptic status,SE)定义 是指癫痫连续多次发作，在发作间隙期意识未能恢复者；或一次癫痫发作持续30分钟以上者。任何一种癫痫发作类型都可以产生癫痫持续状态，但临床上常见的为全身性强直-阵挛性发作持续状态。

4.3 癫痫持续状态的治疗

4.3．1 一般处理 首先要保持呼吸道通畅，必要时作气管切开。注意给氧和防护。进行心电、血压、呼吸监护，定时查血气、血生化。控制呼吸道感染，纠正酸中毒，维持电解质平衡。寻找诱发癫痫持续状态的原因并予消除。

4.3．2 控制发作 癫痫持续状态可能导致脑缺氧性损害，如脑水肿，后者反过来又使癫痫发作难以控制。迅速控制发作是治疗的关键。可以选择应用下列药物：

（1） 安定 为首选药物。以每分钟5mg速度静注，单次最大剂量不超过20mg。15分钟后如复发可重复给药，或100-200mg安定溶于5％葡萄糖生理盐水中，于12小时内缓慢静脉滴注。安定偶可抑制呼吸，如发生则需停止注射。

（2）苯妥英钠 以不超过50mg/min的速度静脉滴注，达到20mg/kg负荷剂量（loading dose）。对有心脏病或血压难以维持的病人需行监控，如出现血压降低、ECG间隔增宽或心律不齐时需减缓静脉滴注速度。

（3）异戊巴比妥钠 0.5g溶于注射用水10ml作静脉注射，速度不超过每分钟0.1g 。儿童1岁内为0.1g，5岁左右为0.2g。副作用：呼吸抑制、低血压、复苏延迟。使用时往往需要气管插管，机械通气来保证生命体征的稳定。

（4）10％水合氯醛或副醛 10％水合氯醛20-30ml加等量植物油保留灌肠。副醛8-10ml肌注或用植物油稀释保留灌肠。

（5）利用卡因 主要用于安定静注无效者。用量2-4mg/Kg，加入10％葡萄糖内，以每小时50mg的速度静脉滴注。心脏传导阻滞及心动过缓者慎用。

（6） 苯妥英钠 苯妥英钠300-600mg加生理盐水500ml中静脉滴注。速度不超过50mg/min。可单独应用。也可在安定10-20mg 静注取得疗效后应用。

（7）氯硝安定 药效是安定的5倍；成人首剂3mg 静脉注射，以后5-10mg/d，静脉注射或过度至口服药物。对呼吸和心脏抑制作用较强。对各型癫痫状态疗效较好。

（8）咪达唑仑 起效快，使用方便，对血压和呼吸的抑制作用比传统药物小。近年来有广泛用于替代异戊巴比妥成为难治性癫痫持续状态标准疗法的趋势。首剂0.15-0.2mg/kg，然后按0.06-0.6mg/kg.h静脉滴注维持。

（9）麻醉药物 用于上述方法治疗均无效者。氯氨酮、硫喷妥钠静脉注射或乙醚吸入麻醉控制发作。

4.3．3 维持治疗 经上述处理癫痫发作控制后，应立即使用长效抗癫痫药物苯巴比妥0.1-0.2g肌注，每8小时一次，巩固和维持疗效。同时鼻饲卡马西平或苯妥英钠，待其达到稳态血浓度后可逐渐停止肌注苯巴比妥。

5、总结

癫痫并非不治之症，也非几天就能治愈的简单病症，一些所谓的速治癫痫的广告宣传缺乏可信性。要想做到真正意义上的治愈癫痫，就必须重视癫痫的正规治疗。癫痫未经治疗，5年自发缓解率在25％以上。经正规抗癫痫治疗60％-80％癫痫病人完全控制发作。控制3-5年后，特发性全身性癫痫复发的机会较少。儿童期失神癫痫通常药物治疗2年可望停止发作。青年期失神癫痫发展成全身性惊厥的可能性较大，需要更长时间的治疗。青年期肌阵挛癫痫易被丙戊酸钠控制，但停药后极易复发。