儿童睡眠行为与癫痫

根据脑电图(EEG)、眼电图(EOG)、肌电图(EMG)表现，可将睡眠分成两种相互交替的时相：非快速眼动( non-rapid eye movement, NREM)睡眠期和快速眼动( rapid eye movement,REM)睡眠期。

NREM睡眠特点是无明显眼球运动、肌张力降低、EMG平坦;根据 NREM睡眠程度从浅到深，EEG频率由快变慢，电压由低到高的变化，进一步分为I、II、III、IV4期，其中第III、IV期睡眠又称慢波睡眠(slow wave sleep),此时意识完全丧失、大脑皮质细胞充分休息，是睡眠质量的指标。REM睡眠又称快波睡眠(fast wave sleep)、异相睡眠，此时，脑电变化与行为变化相分离，因此成为异相睡眠。在此期间，EOG出现快速的眼球协同运动，EMG完全平坦或显著抑制，EEG则为一种去同步的低电压快波。

儿童睡眠特点为入睡后快速进入NREM睡眠 III、IV期且持续时间较长，其后整夜有周期性的慢波睡眠期，睡眠中较少有觉醒。随着年龄的增长，睡眠时间逐渐减少。新生儿每天睡眠时间约为15-20h,1岁时约为13-14h,2-12岁约为10-12h,12-18岁约为9-10h,成人约为7-8h。

1、睡眠对癫痫的影响

1.1 儿童睡眠与癫痫发作

睡眠是脑神经元出现异常放电或引起癫痫发作的重要激活因素。这是由于睡眠时脑干上行网状激活系统对大脑皮层和边缘系统的激活作用减弱，脑电波趋于慢化及同步化，容易使癫痫灶的电活动被释放并引起细胞间点燃，从而有利于癫痫波的发放与传导。睡眠可诱发癫痫发作和(或) 发作间期痫样放电。

不同的睡眠时相对于发作间期放电、发作阈和神经元的兴奋性有不同的影响。NREM睡眠对已高度兴奋的皮质有活化癫痫发作的倾向;而REM睡眠时丘脑皮质的同步化作用受到抑制，半球间冲动通过胼胝体的传播强度减弱，导致双侧同步性痫样放电衰减，故对癫痫活动产生抑制作用。许多研究也发现在NREM睡眠期癫痫发作增加，在REM睡眠期发作减少，但有关在NREM睡眠期哪一时相发作最多，报道不一。

Herman等在对600例癫痫患者进行研究之后，发现43％的患者在睡眠中发作，其中约23％发生于NREM睡眠 I期，68％发生于NREM睡眠 II期，11％发生于NREM睡眠 III、IV期，无一例发生在REM睡眠。Nobili等在第一个睡眠周期中没有发现NREM睡眠期各时相的棘波指数(每分钟棘波数目)有统计学差异，但总的NREM睡眠期癫痫活动要强于REM睡眠期。

1.2 剥夺睡眠与癫痫发作

剥夺睡眠是由于中枢网状结构上行激动系统机能低下,大脑皮层和边缘系统脱离了激化系统的控制,造成癫痫发作的适宜条件。由于长时间禁睡，比自然睡眠与药物睡眠有更高的活化率，活化机制可能与引起大脑皮质兴奋性增高有关。在Lennox―Gastaut 综合征与West 综合征中，其痫样放电与剥夺睡眠的关系尤其明显。Shahar 对55名临床上出现一次以上抽搐症状的儿童(5-17岁)剥夺睡眠6小时后的脑电图做了分析，结果显示44％的儿童有局灶性放电，20％广泛性放电。

2、癫痫对儿童睡眠的影响

2.1癫痫对睡眠结构的影响

睡眠觉醒节律与癫痫存在多种联系。癫痫可改变睡眠结构伴发睡眠障碍，最常见的睡眠结构异常包括睡眠潜伏期延长，NREM睡眠I、II期延长及III、IV期缩短，REM睡眠减少，睡眠结构断裂，睡眠阶段的转换次数增加，觉醒次数和觉醒时间增加，睡眠效率降低等。不同类型癫痫患儿睡眠结构异常表现有所不同。

癫痫控制不佳的患儿其睡眠效率降低及觉醒次数和时间明显增加。Klobucníková 等采用EEG 、EOG、EMG观察癫痫患者夜间睡眠，发现癫痫发作能改变睡眠结构，使NREM睡眠III、IV期和REM睡眠比例下降，而NREM睡眠II期增加，且这些变化与抗癫痫药物的使用无关。Bazil 等人在全面性癫痫的研究中，发现夜间全面性癫痫发作能够改变睡眠结构，伴随睡眠效率降低，REM睡眠比例下降，与 Klobucníková 等人的研究结果一致。如果发作发生在REM睡眠期以前，还可出现REM潜伏期的延长。

近年来，对特发性全面性癫痫和特发性局灶性癫痫患儿睡眠结构的研究显示，特发性全面性癫痫患儿觉醒时间增加，睡眠效率降低和NREM睡眠IV期睡眠减少，但两组患儿REM睡眠无显著差异。有研究显示伴有中央-颞区棘波的儿童良性癫痫(BECTS)患者的睡眠REM期缩短、Ⅰ期睡眠比例增加、Ⅲ / Ⅳ睡眠比例减少，而入睡潜伏期正常、II期睡眠比例并无明显变化。

颞叶癫痫患者睡眠潜伏期明显延长，NREM睡眠I、II期增加及III、IV期减少，REM睡眠时间也有减少，觉醒增加;而额叶癫痫患者主要是NREM睡眠 III、IV期减少。癫痫患儿睡眠结构发生改变，睡眠质量受到影响，这主要与睡眠期间痫样放电易被活化及睡眠时相间相互转换频繁等因素有关。

睡眠纺锤波作为一种维护睡眠稳定性，抑制痫样放电的重要因素而存在。出现纺锤波是进入II期睡眠的标志。正常婴儿的睡眠纺锤波在2-3个月时出现，有些可早至出生后6-8周，且于II期睡眠――III期睡眠早期出现，波及中线及左右额、中央、顶区，可左右非恒定的不对称或不同步。睡眠纺锤波可抑制棘满复合波爆发活动，丘脑网状核对其发生及周期性活动发挥“起搏点”作用。大脑皮层对丘脑的抑制作用可影响睡眠纺锤波，且与尖波的形成有关。皮层神经元广泛过度兴奋性活动，导致丘脑产生强烈应答反应，脑电图上可表现为以尖波代替睡眠纺锤波。

2.2 癫痫与儿童睡眠障碍

睡眠障碍普遍存在于癫痫患者中。Almeida 等采用Epworth嗜睡量表和复合睡眠潜伏期测验(complex sleep latency test)调查39例颞叶癫痫患者，发现85％患者白天嗜睡，26％的患者有失眠情况，13％有睡眠呼吸暂停综合征，15％有不宁腿综合征，5％有周期性腿动。

有学者对515例癫痫患者的研究显示,合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的发生率为18.06％ ,其中难治性癫痫合并阻塞性睡眠呼吸暂停发病率高达33. 3％，且经过持续性气道正压治疗后发作频率降低了50％ ～100％。Miano 等人对127名阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿做了研究，显示14.2％的儿童有痫样放电。

阻塞性睡眠呼吸暂停造成患者睡眠片断, 频繁觉醒、微觉醒, 可能促使了癫痫发作。有效治疗阻塞性睡眠呼吸暂停可使发作得到更好的控制。且阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者，因低氧血症、高碳酸血症反复出现, 使交感神经兴奋性增强, 影响大脑的兴奋性, 从而诱发和加重癫痫的发作。

睡眠相关性癫痫(sleep-related epilepsy)是指那些仅于睡眠期发作或在睡眠期间更容易发作的癫痫，涉及儿童良性癫痫伴中央-颞区棘波、癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢复合波、额叶癫痫、颞叶癫痫等多种类型的发作。儿童良性癫痫伴中央-颞区棘波的临床特点之一是夜间发作，多发生在入睡后不久。

获得性癫痫性失语(Landau―Kleffner syndrome，LKS)与癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢复合波(ESES)均在睡眠期痫样放电明显。前者脑电图以睡眠期双侧或单侧的持续棘波发放为特征。后者主要特征是在NREM睡眠III、IV期持续存在弥漫、高波幅的1～3 Hz棘慢复合波,占整个慢波睡眠期的85％以上。额叶癫痫比颞叶癫痫更易于在睡眠中发作，常染色体显性遗传夜间额叶癫痫通常只在夜间睡眠期发作。肌阵挛性发作癫痫多发生在从睡眠向觉醒的过渡期。婴儿痉挛多在刚入睡或从睡眠向觉醒的过渡期发作。

有学者对28例Lennox - Gastaut综合征的动态脑电图研究显示，78.6％的患者在睡眠期出现全导暴发高幅1.5～2.5Hz慢棘慢复合波, 尖慢复合波,多棘慢复合波，临床发作中75％的患者睡眠期出现双侧10～12Hz高幅快波节律。已被证实睡眠在学习与记忆过程中通过神经网络的可塑性发挥了重要作用。多种癫痫综合征可以出现慢波睡眠相持续痫样放电，干扰正常睡眠周期的形成，引起认知功能的损害。这提示我们是否应该把癫痫与睡眠之间的关系及认知功能损害联系起来，研究二者的相关性。

对睡眠障碍的治疗可改善癫痫患儿的生活质量，甚至在某些病例可控制癫痫发作。镇静催眠药(如苯二氮卓类)常被用来治疗癫痫患儿的睡眠障碍。Elkhayat等于2010年4月对顽固性癫痫儿童的睡眠做了研究，发现褪黑素不仅可以显著改善睡眠障碍，而且还可以降低癫痫发作的严重程度。

3、儿童睡眠与抗癫痫药物

抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)对癫痫患儿睡眠影响的研究基于有效的血药浓度、稳定的剂量和规律的生活方式，并排除其他因素的影响。每种AEDs对癫痫患儿睡眠的影响不同。综合已有的研究资料显示：所有AEDs均具有延长REM睡眠潜伏期或减少REM睡眠百分比的作用，且可改善睡眠稳定性和促进睡眠正常化。

Facultad研究发现，传统AEDs如奥卡西平可减少睡眠的不连续性，而对REM睡眠无影响;丙戊酸钠对睡眠结构的影响存在很大争议，Benjamin等研究发现丙戊酸钠通过增加I期睡眠而损害癫痫患者睡眠结构;有些学者认为丙戊酸钠可延长NREM睡眠III、IV期和总睡眠时间，从而改善睡眠;Benjamin的研究发现苯妥英钠可通过增加NREM I期睡眠、减少慢波睡眠和REM睡眠而损害癫痫患者的睡眠结构。

新型抗癫痫药如拉莫三嗪对癫痫患者睡眠影响的研究报道不多，有学者认为其可减少NREM睡眠III、IV期，延长REM睡眠;Foldvary 等研究发现加巴喷丁能增加慢波睡眠时间,但慢波睡眠所占比例不增加,对觉醒次数、睡眠转换周期有轻微的降低。有学者对11例单剂服用托吡酯的颞叶癫痫患者的研究显示，未发现睡眠结构的损害。

但是也观察到了REM及觉醒时间有减少趋势,但差异没有统计学意义。Enrica 等报道托吡酯治疗后夜间睡眠潜伏期有减少趋势。基于各期睡眠生理意义的不同和癫痫发作与睡眠时相的关系这两方面，奥卡西平、加巴喷丁、托吡酯倾向于对癫痫患者睡眠有益。故对于癫痫发作的患儿在使用AEDs时应考虑到AEDs对睡眠影响这一因素，比如可以考虑使用能增加NREM睡眠III、IV期，减少NREM I、II期、增加睡眠觉醒周期长度的AEDs。

有学者提出，频繁调整剂量和多联过高剂量治疗与癫痫猝死(sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)有明显的相关性。SUDEP是指癫患者突发的，意外的，有或无目击的，有或无癫痫发作证据且排除癫痫持续状态的、非创伤性和非溺死性的死亡，死后尸检未发现结构性或中毒性致死因素。在儿童癫痫患者中，SUDEP最常发生在REM睡眠期，其次为NREM II期。为了预防SUDEP的发生，对于未有效控制的原发性全面性癫痫患者，广谱AEDs可能更有效。

4、结论和展望

综上所述,癫痫与睡眠之间关系密切。在不同的睡眠时相，癫痫的发作频率不同。对于不同发作类型的癫痫患儿其睡眠结构异常表现也有所不同。癫痫与睡眠障碍之间相互影响，形成恶性循环，根据抗癫痫药物对睡眠结构和相关睡眠障碍的影响选择抗癫痫药物，优化睡眠模式，控制癫痫发作，提高患儿的治疗依从性，改善其认知功能和生活质量。随着医学模式的转变，临床工作中非常需要医生对癫痫与睡眠之间的关系有个清醒的认识，以减少医源性损害并采取有效措施进行防治。