生长激素型垂体腺瘤治疗现状及预后分

垂体生长激素腺瘤是缓慢进展的疾病，但其往往可造成多器官功能损害。在成人主要表现为肢端肥大症，人群总发病率约70/100万，每年新发病约2/100万[1]。临床主要症状为疲劳感、关节疼痛、头痛、感觉异常及过量出汗。活动期肢端肥大症病人死亡风险比一般人群增高2~4倍，主要与循环中生长激素 （growth hormone，GH） 和胰岛素样生长因子-1 （insulin-like growth factor-1，IGF-1） 过多分泌有关。因此，临床治疗主要使GH和IGF-1水平尽快恢复正常[2]。 1 手术治疗 1.1 治疗概况 经蝶显微外科治疗肢端肥大症已有40余年的历史，现在多采用损伤更小的直接经鼻入路。在微腺瘤的缓解率约59％~95％，大腺瘤为26％~68％，总缓解率为34％~74％。经额手术适用于肿瘤向鞍上或鞍旁扩展的病人，但其术后效果欠佳，并发症出现率高；经额手术占手术总量不足5％，侵袭性肿瘤缓解率显著低于微腺瘤[3]。在GH持续性过多分泌的未愈病人中，GH水平也有显著变化，由术前的 (115 ± 127） mU/L降至术后的 （26 ± 33） mU/L，P ＜0.001；反映肿瘤已大部切除[2]。术后复发率报道各异，从0~10％不等，再次手术效果明显下降，术后缓解率甚至低于10％[4]。 1.2 预后评估 肢端肥大症病人术后需长期随访，以便精确评估术后远期疗效和病死率，但文献报道术后随访很少能够达到10年以上[5]。近30年的相关报道显示，肢端肥大症病人术后病死率是正常人群的1.01~3.3倍[2]，经蝶手术加以适当的辅助治疗可使肢端肥大症病人过高的死亡风险降低至接近正常人群的水平[5-6]。 GH通过直接或间接作用导致活动性肢端肥大症病人出现慢性并发症，如糖尿病、高血压、高脂血症和心血管疾病等，平均预期寿命缩短约10年，当GH分泌过量得到控制，病死率呈现可逆性[2]。Arita等[6]发现术后糖尿病的发病率下降最显著 （从33.8％降至14.3％，P ＜0.05），而未经治疗的病人发病率约10％~50％[6]。事实上，任何治疗方式多可使血糖水平降至正常，但糖耐量异常很难得到完全纠正。以服糖后GH最低水平 （GH/OGTT） ＜0.4　ng/ml为标准的缓解病人中，糖耐量异常仍有一定的发生率，临床发现0.25 ng/ml的标准才较可*[7]。心血管疾病是肢端肥大症病人过高死亡风险的首要因素，而糖耐量异常及高血压则进一步使其发生率增加。术后胰岛素敏感度、糖耐量、血压得到改善，伴以GH/IGF-1水平正常后，将有效减少病人心血管疾病的危险性[8]。 Beauregard等[5]对术后仍处于疾病持续状态的47例病人，给予再次手术、药物 （奥曲肽）、放疗或联合治疗，仍有13例死亡，病死率比一般人群高4.8倍 （P = 0.008）。在术后缓解病人中，术后GH＜2.5 ng/ml组生存率高于GH＜5 ng/ml组，但不具有统计学意义。术前疾病持续时间和术后短期GH/OGTT最低浓度能很好地预测生存率，术后缓解的各种评估指标 （GH、GH/OGTT、IGF-1）中，IGF-1是唯一与生存率显著相关的因素，在IGF-1升高群体中，相对危险度可升高至4.78。同时，血IGF-1浓度可反映24 h GH总分泌情况，且波动极小，对于一些临床缓解而非完全治愈的术后病人，为早期检测临床复发，每年测定1次IGF-1水平是必要的[2，6]。 1.3 预后影响 外科手术治疗具有高治愈率、低病死率和低复发率等优点，并能短时间内使GH恢复至可接受的标准，但在一些大腺瘤特别是具高分泌活性的侵袭性肿瘤中，单纯依*手术仍显不足[4]。高级别肿瘤 （Ⅲ~Ⅳ级），术前GH水平 （＞20 ng/ml） 是预测术后疾病持续状态的重要因素，年龄和性别对术后结果的影响无统计学意义[5]。 很多研究发现，当手术在一个富有经验的中心，特别是在有经验的术者及内分泌医师的协同治疗下，术后缓解率会进一步提高[9]。肿瘤免疫染色也有可能影响术后缓解率，De等[4]发现单一GH阳性病人术后缓解率高于GH和PRL混合型肿瘤病人。 1.4 并发症 垂体腺瘤经蝶手术后几天内即可出现尿崩，发生率约0.5％~80％，多在短期内恢复，持续性尿崩仅为1％~15％，其他并发症主要有垂体前叶功能不足 （发生率报道各异）、脑脊液鼻漏 （1.7％~7％）和脑膜炎 （约3％） 等，并发症发生率的高低与大腺瘤所占比例及术者经验极为相关[2，4]。 血浆渗透压和液体平衡失调最常见，包括中枢性尿崩和抗利尿激素分泌异常综合征 （syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH），半数以上病人可出现一过性多尿或低钠血症[10]。通常血钠水平在术后7 d左右达到最低点。迟发性低钠血症定义为术后3 d或以上血清钠水平低于135 mmol/L，绝大多数病人表现为无症状性低钠血症，主要由SIADH引起，其他原因包括皮质醇水平低下，容量负荷过大，甲状腺功能低下等。无症状病人给予限水及高盐饮食，出现症状者 （头痛、恶心、呕吐甚至昏睡） 应入院治疗并监测电解质水平。文献报道，额外以3％高渗氯化钠静脉给药，30~40 ml/h平均维持33 h，无病人出现高钠血症及脑桥中央脱髓鞘病变[10]。 为防止脑脊液鼻漏，经蝶术后常规进行蝶鞍重建或修补。研究认为，单一鞍底重建避免鞍内填塞，同样安全有效，病死率和空蝶鞍综合征等并发症发生率并无显著差别，同时避免再次手术，减少过度填塞的危险及术后对MRI复查的干扰[11]。 2 药物治疗 2.1 概况 垂体大腺瘤及侵袭性肿瘤的外科手术治愈率呈明显下降趋势，一些不愿手术的微腺瘤病人，或具有高手术风险的病人可单独使用生长抑素类似物作为长期治疗策略且获得成功[12-13]。此外，一些担心术后性腺功能低下或MRI无明确提示腺瘤存在的病人也可利用药物进行有效治疗[14]。 2.2 治疗方案 多巴胺激动剂，如卡麦角林和溴隐亭，可降低GH水平，机制不详，但很少能使GH/IGF-1降至可接受的水平[15]。 奥曲肽是人工合成的长效生长抑素类似物，每天分3次皮下注射，现在主要使用其缓释制剂奥曲肽 （octreotide LAR，OCLAR） 如SandostatinTM LARTM和兰瑞肽　（lanreotide SR，LAN SR）　如SomatulineTM和lanreotide AutogelTM。OCLAR起始剂量一般为20　mg肌注，28 d/次，根据初步疗效如GH/IGF-1仍处于病理分泌状态调整剂量为30 mg或10 mg （IGF-1下降超过正常上限的50％），28 d/次。LAN SR一般为30 mg肌注，7~10 d/次，LAN Autogel根据GH水平60~120 mg，1月/次[13]。 生长激素受体抑制剂Pegvisomant代表了肢端肥大症治疗的一个新概念，是目前恢复循环中IGF-1水平最有效的药物，主要抑制GH活性而非GH分泌。Pegvisomant皮下注射剂量10~40 mg，1 d/次[15]。 2.3 治疗现状 近年报道，药物治疗总缓解率40％~57％，IGF-1正常化率约40％~97％[12，15-16]。如使用OCLAR作为首要治疗方式，可以很大程度上使GH/IGF-1水平正常化，显著缩小腺瘤体积，特别是那些高GH水平的大腺瘤病人。与OCLAR相比，LAN SR在瘤体缩小和GH/IGF-1等生化指标控制方面无显著差别[13]。但值得注意的是，治疗前GH＞50 mU/L的病人中，无一能够实现3项标准者 （GH＜5　mU/L，IGF-1正常化以及肿瘤体积缩小大于30％），但半数以上可成功治疗[17]。 GH、IGF-1多在用药后6～12个月内下降，在6个月后IGF-1水平还会进一步下降[12]。治疗结束后24周，50％~88％的病人有不同程度的症状消失，特别是头痛、过量出汗和关节痛 （21％），感觉异常 （38％），疲劳感 （26.4％） 和腕管综合征 （15％）[16]。 2.4 预后影响 奥曲肽治疗对糖代谢具有双向作用，可使血糖正常的病人空腹血糖有所提高，治疗过程中胆固醇不受影响，而甘油三酯出现升高[12]。Pegvisomant通过阻断GH信号转导，从而降低血胰岛素和血糖水平，同时增加胰岛素活性[15]。 肿瘤大小是手术失败和术后垂体功能低下的主要因素。因此，术前合理使用药物治疗在一定程度上可改善手术预后，甚至是伴视野缺损病人的预后[12]。术前药物治疗不应超过12个月，因继续用药肿瘤体积不再明显缩小 （P ＞0.05）。术后辅以生长抑素类似物治疗，IGF-1正常化率显著升高，且大体上不伴垂体功能损害[13]。尽管近半数病人存在药物副作用，但均能很好地耐受，不良反应主要是胃肠道不适、胆石症或胆汁淤积[16]。 3 放射治疗 3.1 概况 放射外科治疗垂体腺瘤已有近半个世纪的历史，主要包括传统的外线束分次放疗，改良的直线加速器或重粒子加速器放疗及立体定向三维定位治疗，如伽玛刀和X-刀等。长期以来，放疗作为一线治疗方案在垂体生长激素腺瘤中较少报道，一直作为辅助手段。目前，放射外科主要是选择性针对腺瘤组织进行大剂量辐射而很少影响周边的正常组织。数据表明：伽玛刀治疗肢端肥大症病人在抑制激素分泌过多和控制肿瘤体积方面较传统放射治疗更为有效和安全[18]。 3.2 治疗现状 放疗后GH正常化率 （＜2.5　ng/ml）约37％~85％，临床表现改善缓慢是其主要特点，激素正常化甚至在治疗10年后才得以实现，由此增加了临床研究的难度[14，18]。同样地，对于放射外科治疗后疗效不明显者，5年内不应再次手术或放疗，在此期间，GH和IGF-1尚处于正常化过程中[19]。有关伽玛刀作为首选治疗还是辅助治疗的有效性报道较少，Castinetti等[20]通过对照研究首次指出伽玛刀作为首要治疗或神经外科术后再次治疗，其成功率无显著差别，同时指出：伽玛刀治疗联合生长抑素激动剂 （20％病人缓解） 与单用伽玛刀治疗 （15％病人缓解） 无显著差别。 3.3 并发症 最常见的副作用是视觉功能受损（发生率17％） 和下丘脑垂体功能低下 （发生率55％）[21]。传统放射治疗的不足之处是垂体功能低下高发，在放疗后多年仍可以发生，根据随访时间不同文献报道差异很大 （发生率16％~85％），立体定向靶向治疗 （如伽玛刀） 可相应降低垂体功能低下发生率[14]。激素正常化率与垂体组织放射剂量呈正相关，但放射平均剂量又是引起垂体功能低下的重要原因，因此制定一个最大安全极限剂量值尤为关键。长期随访的经验提示：尽可能选择低的剂量：传统治疗剂量40~45 Gy，1.8 Gy分次照射，立体定向治疗边缘剂量均值15~20 Gy，视交*部位低于8 Gy，然而低剂量照射仍不能完全防止垂体功能损害的发生[3，18，21]。 综上所述，外科治疗仍是治疗肢端肥大症的首选治疗，对一些未愈病人或疗效欠佳者，通常给予药物进一步治疗。在一些侵袭性肿瘤或残留肿瘤较大而药物治疗不耐受的病人中，放射治疗是一个重要的选择方案，临床应采取个体化的治疗方案。同时，经济因素也是个不可忽视的问题，特别是长期的药物治疗。济南军区总医院神经外科吕学明