原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis, PBC）是一种主要以肝内中小胆管的非化脓性进行性损伤为特征的自身免疫性疾病。人们认识PBC的临床表现已有150年的历史，但只是从1965年发现该病特异性标志物――抗线粒体抗体（AMA）后，临床上才开始广泛开展PBC的诊断；如果纯粹为了诊断目的已不主张对每位患者行肝组织学检查。AMA的滴度高低与疾病的严重程度并不相关，AMA在PBC发病中的作用目前也不清楚。社会家族发病调查研究表明：女性AMA阳性者是PBC的高危人群，遗传因素和环境因素是PBC发病的关键因素。PBC的肝损伤特点可以表现为对正常胆管上皮细胞的异常免疫反应，也可以表现为对异常胆管上皮细胞的正常免疫反应。PBC特征性表现为损伤仅仅在小叶间胆管和间隔胆管，它不影响大的胆管，因此临床无胆道梗阻的影像学表现，相同的上皮损伤也发生在唾液腺及可能的胰腺上皮细胞，临床出现所谓“干燥综合征”的症状。
欧美国家流行病学调查发现，40岁以上女性中PBC的发生率大约为1/600。在近20年来，其发病率有明显增高趋势，可能由于早期病例被极早发现以及患者寿命的延长。PBC病死率在肝硬化中占0.6％～2％。PBC的发病率有明显的地区差异，英格兰北部和北美地区发病率最高。既往认为此病在我国少见，近年来随着人们对此病认识的加深，发现我国的PBC患者并不少见，复习国内文献2000年之前我国PBC病例只是个案报道，2001年有5篇病例总结报道，总例数87例，2004年全年报道达20多篇，总例数超过2000例。2005年报道的更多，达40多篇，报道的病例数也超过5000例以上。我院从2001年常规开展抗线粒体抗体检测，每周平均发现1-2例新发PBC患者，迄今已发现300余例PBC患者。我们曾对5000名健康体检者行抗线粒体抗体检测，结果发现8例阳性，经过进一步确认，有6例属PBC。PBC临床表现缺乏特异性，因此很容易被误诊。有的单位报道初始误诊率达60～90％，多数误诊为病毒性肝炎（未分型）或非甲－非戊性肝炎，也有误诊为药物性肝炎、脂肪肝、胆石症等等；而且多数误诊时间均较长，达几年甚至十几年以上。误诊病例多数均进行不恰当的治疗，有些治疗加重肝脏损伤，也加快病情的进展。
PBC属免疫介导性疾病，但免疫治疗效果不理想。而且在PBC患者中进行试验性治疗很难完成，因为大多数病例是早期且没有症状。目前也没有发现好的替代标志用于长期病情的追踪随访。如果病情发展至肝功衰竭，肝移植是唯一有效的方法。但是这是任何研究的一个“模糊”的终点。熊去氧胆酸（UDCA）尽管不能彻底治愈患者，但是可以减慢纤维化的进展，减轻胆汁淤积。PBC的治疗也包括控制和预防因该病而引起的肝脏和肝外的并发症。只有当我们真正了解了该病的发病机制，才会有希望找到一种特异的靶向治疗方法。
1、PBC的历史回顾
有文献记载的第一个描述可能与现在PBC为同一疾病的作者是Addison和Gull，1851年他们在Guys医院诊治一例皮肤黄色瘤患者时报道该病患者。1875年Hanot认识到胆汁淤积是该病的本质，因此以后有学者把它称作Hanot’s 肝硬化或黄色瘤样肝硬化，因为这种胆汁淤积性肝病与皮肤的黄色瘤有关。原发性胆汁性肝硬化名称的确立是在1949年，当时的目的是为了与肝外大胆管阻塞造成的继发性肝硬化相区别。1950年Ahrens等详细描述了原发性胆汁性肝硬化的临床表现，当时认为这是一种罕见的疾病，1950年之前全世界报道不超过100例。由于最初命名的是一种肝硬化，因此这一名称通常被误解，许多患者被诊断PBC时实际上并没有真正的肝硬化，这一名称会造成患者心理上不适。也有学者尝试使用其他不同的命名，如慢性非化脓性肉芽肿性肝内胆管病等，最终并没有被普遍接受。因此，PBC仍然作为这种疾病名称一直沿用至今。
2、PBC最初临床表现的描述
1959年Sheila Sherlock描述了她个人随访的从1944至1959年的42例PBC，20例表现有皮肤瘙痒，甚至出现在有明显黄疸的11年前。但是14例均在出现黄疸后再出现瘙痒症状。有几例病例出现肝大但是无主诉症状（可能是最早描述无症状型PBC）。在当时，尚没有有效的方法区别肝内和肝外胆管阻塞，该组病例没有病人出现发热或腹痛症状。大便的颜色变化较多，多数正常，很少为白色大便。由于当时没有超声波，因此诊断的建立常在外科学胆道探查术后或肝活检检查而确定。42例病人中只有5例是没有经过外科学探查后所确诊。
Sherlock所报道病例中黄色瘤皮肤改变是非常常见。42例中16例出现黄色瘤，有些是平坦的黄色瘤，另一些是结节样沉积在眼睑的内眦表面，也可以出现在腕部、臀部、膝盖和足踝，从未在肌腱鞘出现过。这些病人并不都是由于高胆固醇血症引起的胆固醇在皮肤中沉积所致。通过15例尸检病人研究发现血管粥样硬化在这些病例并不多见。她报道高胆红素血症程度和饮食脂肪吸收的百分比有明显相关性。脊柱和肋骨的X线检查显示某些病例出现脊椎椎骨退化和肋骨骨折。有些病人在补充了外源性VitD后病人骨质仍变薄，因此PBC患者常常合并有骨质疏松的存在。
42例病人中16例曾发生消化道出血，9例是由于消化性溃疡引起，只有7例是由于食管静脉曲张引起。通过经脾内常规进行门静脉压力测定会导致出血并发症。在肝硬化形成之前测定肝动静脉楔入压，结果患者在肝硬化形成之前就出现了门脉高压。迄今PBC患者所表现出来的“窦周门静脉高压”的概念还没有被完全接受。
肝功能衰竭是这42例病例死亡的主要原因，也是疾病晚期的表现，最初4年内并没有发生。晚期肝功能衰竭时血清胆固醇可以下降、皮肤黄色瘤也会消失，而血清ALP也可以重新回复到正常水平。
3、PBC的特异性诊断试验的发现
1965年Walker等在PBC研究史建立了里程碑式的发现。他们发现了一种特异的肉芽样胞浆荧光染色，当他们用双层荧光在包埋和未包埋冰冻切片的甲状腺和人胃粘膜组织进行检测，结果所有32例怀疑PBC的试验均阳性，而21例有胆总管阻塞的病例、5例药物性胆汁淤积、4例胆汁淤积性病毒性肝炎和3例慢性胆汁淤积伴溃疡性结肠炎的病例均显示阴性。由于当时尚无超声、逆行胰胆管造影、CT扫描和核磁共振，因此血清试验在当时是最重要的诊断试剂。后来研究者发现了特异性线粒体抗原，而且可以用ELISA、免疫印渍技术检测血清中抗线粒体抗体（AMA），尽管这些新方法特异性和敏感性均很高，但是免疫荧光检测仍是最有价值的试验之一。
4、PBC的肝组织学描述
1965年Rubin等首先描述了与PBC相关的肝组织学改变表现，以后Schemer在1967年又进一步进行概括为四期：（1）红色胆管损伤期（2）胆管增生期（3）纤维间隔形成期（4）肝硬化期。尽管以后有不同的修改，但这四期一直被人们所采用。目前已经知道那些以血清AMA阳性为唯一表现的患者，其肝组织具有典型的病理学的改变。
5、PBC的自然病史
早期由于检测条件的限制，因此没有认识到有无症状的PBC。自从发现AMA以来，以及对肝生化常规筛选的推广应用后，真正的早期无症状PBC和亚临床的PBC才被认识。目前无症状的PBC病例数量已经超过了有症状的PBC。无症状的PBC通常存在于老年人群中，而且许多病人一直处于无症状情况下，这些病人中有近50％是死于非肝因素的。因此在目前对于一个确诊的PBC患者，医师无法也不应该推测患者何时死于肝功能衰竭。
6、PBC的相关疾病
随着AMA被确认为PBC的标志，人们发现该血清标志在患者的亲属中的阳性率明显高于正常人群，因此提出了PBC的家族危险性。而且PBC亲属的第1代患病的年龄均较小，因此对于相对年轻的患者应该调查其直系亲属有无患病。
PBC与几种其他疾病有显著的相关性，因此这些疾病有共同的发病基础，如PBC合并Heshinoto’s甲状腺炎等均因免疫功能异常所引起。遗传基因多态性与抗原加工控制及细胞因子产生等诸多因素与疾病有关。尽管如此，到目前为止，任何相关研究报道并不多。目前随着人类基因组计划的进行，相信不久将来可能得到PBC患者遗传基因结果。
7、PBC与环境因素
1972年Douglas和Pinlayson报道一位母亲和一位照料明确诊断PBC病人的邻居，两人相继发展为PBC。这一现象结果首次提示环境因素和遗传因素在PBC发病中起一定作用。在这篇报道后不久，David Trigger也发现某一特殊的水库周围的居民的PBC发病率相对较高。相似的报道也来自日本的Hiroshima地区，提示暴露原子弹可能是PBC的危险因子。最近来自英格兰东北部报道有PBC聚集发病现象。有两篇报道，一篇来自英国，1993 到1995年在英格兰东北部的某一地区选定所有病例及年龄和性别相匹配的对照人群，让他们自行完成包括医疗史和生活方式内容在内的邮寄问卷，共收集到100例患者和223名对照者的信息。发现PBC的家族倾向不如以前认为的明显：与其它的自身免疫病仅有弱联系，没有发现与外科手术、妊娠、过去感染、预防接种和药物治疗等以前认为的因素有关，也没发现与以前未考虑过的生活方式因素（饮酒、养宠物或应激事件）有关，令人意外的是发现与吸烟史有关（曾经吸过烟：病例组76％，对照组57％，几率比 2.4；吸烟20年或更长：病例组64％，对照组35％，几率比3.5），与牛皮癣（病例组13％，对照组3％，几率比4.6）和湿疹（病例组3％，对照组11％，几率比0.13）也有明显联系，这些结果有助于进一步的调查研究。最近的实验研究提示外源生物体可以诱发内源性PDC-E2蛋白（AMA底物）的改变，使之血清检测发现AMA，提示感染是发病因素。有几篇文献报道涉及几种不同的感染，最多的是细菌，与PBC密切有关。肝脏对感染或异生物体的反应是出现肉芽或嗜酸细胞增多，这些在PBC肝组织学改变中非常常见。
8、PBC的治疗
由于PBC发病中刺激抗原尚没有鉴别出，因此对于该病的治疗是非特异性的。治疗主要是针对慢性胆汁淤积性肝病有关的一些特异症状，例如针对瘙痒的治疗，预防骨质疏松长期并发症等。
特异的治疗目的是预防肝病的进一步进展，包括免疫抑制、抗纤维化和胆汁淤积，但是能满足上述要求的PBC的有效治疗目前尚缺乏，部分原因由于对该病指导治疗试验非常困难。本病在临床上还是比较少见（1994其因子14.1/106），因此需要大的多中心研究才能获得足够数量的人群。由于主要观察的结果应该是死亡或需要肝移植，因此早期无症状病例的临床试验的时间需要非常长。为了替代这种情况，发展了几种PBC病人中几种预后危险因子评分，但是它们只是对有症状的患者适用。目前尚无很好的标准来检测早期病例的疗效和生存。也许今后肝脏疾病预后的分子指标将来会成为替代指标。一旦疾病的共同激活因子被发现，靶向治疗的发展将增加治疗的效果。同时，研究人员需要建立：怎样区别现患病人早期无症状人群，那些病人更易于进展为失代偿肝病。
