诊断原发性肝癌，最有价值的定性诊断是病理诊断，为诊断肝脏恶性肿瘤的金标准。一般外科手术切除后进行病理诊断，或术前通过肿瘤穿刺取得活检来进行病理切片分析，即可确诊原发性肝癌。临床上并非所有肝癌患者需通过穿刺活检确诊，也并非所有患者能接受外科手术治疗。
对于原发性肝癌的临床诊断，主要通过抽血检测肿瘤标志物如甲胎蛋白水平，还有典型影像学特征，在增强CT、增强核磁检查下，肝脏肿瘤可表现为造影剂快进快出的特点。影像学诊断配合肿瘤标志物升高，再结合患者既往慢性肝病的病史，即可做出原发性肝癌的临床诊断。病理诊断主要用于难以确诊的肝癌，或需通过药物进行干预时，包括化疗、靶向药物治疗，免疫治疗等，有必要进行肝脏病理学检查。
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