地塞米松治疗原发免疫性性血小板减少症

观察连续2个周期大剂量地塞米松对成人新诊断原发免疫性血小板减少症(ITP)患者的疗效及安全性。 方法 59例新诊断的ITP患者随机分为两组，地塞米松治疗组30例，地塞米松40mg/d，分2次口服，连用4d。7d后再重复一个周期，以后不再进行维持治疗;泼尼松组29例， 1.0~1.5mg・kg-1・d-1口服,连用4周后逐渐减量。观察二组间的近、远疗效和安全性。

结果 近期疗效：治疗后第1、2 周地塞米松组有效率明显高于泼尼松组 (50.0％比24.1％，73.3％比55.2％，P值分别0.01和0.05)，治疗后第3周有效率仍高于泼尼松组，但差异无统计学意义(83.3％比68.9％，P0.05)。 远期疗效：随访第3个月，除第1个月地塞米松组复发率与泼尼松组差异无统计学意义(16.0比20.0％，p0.05)，第2、3个月地塞米松组复发率明显低于泼尼松组(24.0％比40.0％，32.0％比65.0％，P值分别0.05和0.01)。地塞米松组不良反应轻微,无1例并发感染及出现柯兴氏症。结论 大剂量地塞米松治疗ITP的近、远疗效均优于常规剂量泼尼松且安全性好。

原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia)是一种免疫介导的以血小板减少为主要特征的自身免疫性疾病，是临床最常见的出血性疾病，约占出血性疾病的1/3。 泼尼松作为传统治疗ITP的首选药物，约60％患者对其有效，但长期应用易导致不良反应， 且在减量或停药时易复发。因此，需要探索更为安全有效的治疗方案。近年来，应用大剂量地塞米松治疗ITP取得较好疗效，国内外指南或专家共识均推荐用于ITP的一线治疗。本研究采用随机方法比较了连续2个周期大剂量地塞米松与常规剂量泼尼松治疗新诊断成人ITP的疗效和安全性，现将结果报告如下。

对象与方法

1、 一般资料：选择2008年11月―2010年6月在我院血液内科门诊及住院的新诊断的成人ITP患者59例，均符合文献标准。其中男性21例，女性38例，中位年龄31(16~65)岁。入组标准：血小板30×109或有活动性出血。排除标准：

(1)难治或复发的ITP患者，

(2)合并难治性高血压、严重糖尿病、癫痫、消化道溃疡及出血、严重感染、妊娠等。59例患者随机分为2组，地塞米松组30例，泼尼松组29例。两组性别、年龄、临床特点差异均无统计学意义(表1，P值均0.05)。

2、治疗方法：地塞米松组口服地塞米松40mg/d，分2次服用，连服4d， 间隔1周再重复1个周期，以后不再进行维持治疗。泼尼松组采用常规剂量的泼尼松治疗方案，即每日1-1.5mg/kg口服，连用4周后在逐渐减量至最小维持剂量或停药。两组患者治疗期间均给予质子泵抑制剂预防应激性溃疡，治疗前有活动性出血者，酌情输注血小板悬液。

3、疗效评定标准：完全缓解(CR)：治疗后血小板数〉100×109/L且无出血表现;有效(R)：治疗后血小板数〉30×109/L，并且比基础血小板数增加2倍，且没有出血表现;无效(NR)：治疗后血小板数〈30×109/L或者血小板数增加不到基础值的2倍或者有出血表现。凡符合CR、R者为有效。复发：取得CR、R后，血小板数再次降至30×109/L以下或有出血症状。

4、不良反应的观察：

(1)观察恶心、呕吐、腹胀、腹泻、头晕、嗜睡等症状的发生;

(2)观察库欣综合征的发生;

(3)检测血压;检测血钾、血糖、肝肾功能。

5、统计学处理：使用SAS9.0统计学软件进行统计学分析，有效率和复发率的比较采用2检验。(P〈0.05)表示差异有统计学意义。

结果

1、近期疗效 治疗后第1、2、3周复查血常规，2组方案治疗ITP有效率。结果显示治疗后第1、2周地塞米松组有效率显著高于泼尼松组(P0.05)，第3周时地塞米松组仍比泼尼松组高，但差异无统计学意义(P0.05)。地塞米松起效迅速，多数有效患者在1周内即达到缓解。

2、远期疗效：从第2个周期结束次日开始随访3个月， 治疗后第1、2、3个月两组有效患者复发率比较见表3。除随访第1个月2组有效患者复发率无明显差异外(P0.05)，第2、3个月地塞米松组患者复发率显著低于泼尼松组(P0.05)。

3 、不良反应： 地塞米松组患者对治疗耐性良好，腹胀、恶心、高血压、高血糖出现时间短暂，治疗完成后恢复正常。无1例并发感染及出现库欣综合症。泼尼松组患者多数出现不同程度库欣综合症。

讨论

香港学者率先应用大剂量地塞米松治疗新诊断的ITP患者，反应率达85％，有效患者中半数能够长期缓解，且不良反应轻微，其后的多项研究也得出相似的结论，Borst等还发现初治患者长期有效率显著高于复发/难治性患者。

意大利的GIMEMA研究则采用传统的6个周期方案，结果发现在第3~5个周期后中断治疗的患者，反应率及长期有效率与完成全部6个周期的患者差异没有统计学意义，其在随后的一项多中心研究中将每个周期缩短至14d，周期数减为4个，再次证实了3个周期后反应率即可达到最大，但第4个周期后CR率有所提高。

国内有研究将用药周期进一步缩短至3个，并常规应用小剂量地塞米松维持治疗，发现其反应率及长期有效率均显著优于常规剂量泼尼松治疗的患者。不应忽视，尽管各项研究反应率相当，重复一定的周期有可能提高CR率及长期有效率，但尚缺乏多中心随机对照研究的证据。

本研究结果显示，连续2个疗程大剂量地塞米松治疗ITP反应率为83.3％，长期有效率68.0％，与上述国内外研究结论相当，优于传统的泼尼松治疗。大剂量地塞米松治疗有效的患者多数在治疗后1周内即出现反应，提示大剂量地塞米松治疗较泼尼松起效迅速，能短期内实现血小板快速上升，从而较快改善临床出血症状。地塞米松组所有患者均顺利完成治疗，不良反应多为一过性，未见严重不良反应，而泼尼松组和患者多数出现不同程度库欣综合症表现。

大剂量地塞米松治疗ITP的机制尚不十分清楚，目前研究显示可能与下列因素有关：

⑴抑制树突状细胞的成熟和功能，从而激活调节性T细胞，抑制自身免疫应答 ;

⑵通过抑制Th1细胞因子分泌同时上调Th2细胞因子表达，纠正Th1/Th2失衡;

⑶抑制B细胞激活因子，破坏B细胞成熟及稳态，阻止共刺激信号激活T细胞，

⑷抑制CD8+ T细胞，诱导骨髓巨核细胞凋亡，抑制血小板的产生。

相对于传统的常规剂量泼尼松，大剂量地塞米松治疗起效快，疗效相当于丙种球蛋白，而费用明显降低，且长期有效率高，不良反应轻微，患者耐受性好，有望取代泼尼松成为治疗ITP的首选，但尚需直接对比二者疗效的多中心随机对照研究证实，目前此类研究国内外罕见，本次单中心随机研究为前述观点提供了支持。