肺癌的免疫治疗

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，每年新确诊肺癌患者达到 160 万，肺癌同时也是癌症患者死亡的首要病因，每年有 140 万的人口死于肺癌。

针对易感基因 EGFR 出现变异和其他的致癌基因的激活的治疗能够使得较晚期的 NSCLC 患者的获得较好的疗效，但这些疗法并不能改善患者的生存率，研究学者们仍在继续寻找新型的治疗方法。

肿瘤的发生不仅仅是由于癌细胞的本身的特性，其与免疫系统之间的相互作用也起着重要作用。临床上用于癌症治疗的免疫疗法较多，如 Sipuleucel-T (一种抑制前列腺癌细胞转移的疫苗)，伊匹单抗和白介素 -2(IL-2)(治疗晚期黑色素瘤)，白介素 -2(IL-2)(治疗肾细胞癌)。

但由于采用 BCG、白介素 -2(IL-2) 和干扰素治疗的疗效不佳，NSCLC 曾一度被认为是无免疫活性的肿瘤。但是，随着新一代癌症疫苗和免疫调节剂的成功研发，NSCLC 的免疫治疗再次引起的大家的兴趣。

尽管在早期的研究中看到了疫苗治疗的前景，但许多 III 期临床试验的结果却并不理想。在当地技术领先的医疗机构中进行的 Tecemotide(START 研究)和 belagenpumatucel-L (STOP 研究)，以及辅助医疗机构中进行的研究提示均无治疗作用。

由于基因和表观遗传学的差异，癌细胞抗原的表达不同于宿主细胞抗原表达。免疫系统清除癌细胞的第一步就是能够识别肿瘤细胞。随后，肿瘤细胞抗原提呈到 T 细胞，使得 T 细胞激活，最终杀灭肿瘤细胞。T 细胞介导的免疫反应受到激活和抑制信号的双向调节。

免疫协同刺激分子包括 CD28，CD137, 糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子(TNF)受体(GITR)和 OX-40。负向调节分子，免疫检查点分子能够防止免疫反应的过度激活。检查点分子(协同抑制分子)包括细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 -4(CTLA-4)，程序化死亡 1(PD-1)，TIM3，淋巴细胞激活基因 3(LAG3)和杀伤细胞免疫球蛋白受体(KIR)。

正常的生理情况下，这些免疫检查点能够保护机体免于自身免疫和炎症的伤害。在肿瘤状态下，这些免疫检查点蛋白无法正常发挥功能，从而引起肿瘤耐受，最终使得肿瘤细胞逃过免疫系统的追杀。

以这些分子为靶点，采用抗体进行免疫调节的研究越来越多，并且部分取得了可喜的成果。来自新加坡国立大学肿瘤研究所的 Raghav Sundar 博士等对协同刺激分子和协同抑制分子调节机体对肿瘤的免疫反应，和近期的研发的治疗方法进行一综述，并近期发表在 Lung Cancer 杂志上。